药物中残留溶剂的测定与安全性评估研究

摘要

药品中的残留溶剂是指在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物。由于它们在工艺中不能完全除尽，残留在药品中，不仅没有疗效，还增加药物的毒副作用，而且影响药物的稳定性。所以残留溶剂均应尽可能除去，以符合产品规范、药品生产质量管理规范(GMP)或其他基本的质量要求。近年来，药品中残存有机溶剂的毒性和致癌作用日益引起各方面的关注。为了保护患者免受药品中残留有机溶剂的伤害，对药品在生产过程中引入的有机溶剂残留量需进行测定，并且各种溶剂混合在一起的毒性效应和生态毒理学效应也有待进一步研究。本文主要研究内容及结论如下： 1、建立有机溶剂测定方法，采用顶空、直接进样两种进样方式，使用DB-624弹性石英毛细管色谱柱(固定液为6％腈丙基苯基-94％聚二甲基硅氧烷；30m×25μm×1.4μm)，氢火焰离子化检测器，对有机溶剂进行分离测定。并且通过检测限、精密度等参数考察系统适用性。 2、针对药品UP0044、土霉素、盐酸硫胺、硝酸硫胺，实验方法做了不同程度的调整。通过全套方法学的测定，考察了方法适用性。同时测定了药品中含有的有机溶剂残留量。研究表明，所建立的实验方法对样品中有机溶剂的测定具有很高的灵敏度、准确性及精密度。 3、建立了生态毒理学实验，继续考察这些有机溶剂对生态系统的影响。第一部分的实验已经依据中国药典给出的人体摄入限度，考察了它们在药物中对人体的毒性作用。安全性实验就它们对生态环境的毒性作用进行研究，进而设计生态毒理学实验。生态毒理学是研究有毒有害因子对生态环境中非人类生物的损害作用及其机理的科学。它的主要目的和任务是揭示有毒有害因素包括潜在的有毒有害因素对生态系统损害作用的规律并为保护生态系统提供策略和措施。通过此实验，实现了这些混合组份的毒性分级，并且考察了溶剂与药品的联合毒性。通过这两组实验对残留溶剂进行了安全性评估，为残留溶剂生态毒理学研究提供了依据。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章 前言

1.1 研究的目的和意义

1.2 药品中残留溶剂的分析方法

1.2.1 气相色谱法

1.2.2 比色法

1.2.3 高效液相色谱法

1.2.4 多种方法联合应用

1.3 气相色谱法测定残留溶剂技术国内外研究进展

1.3.1 溶剂的选择

1.3.2 色谱柱的选择

1.3.3 进样方式的选择

1.3.4 检出物质及色谱条件的选择

1.3.5 定量方法

1.3.6 目前存在的问题

1.4 残留溶剂的安全性评估

1.5 小结

第二章 气相色谱法测定残留溶剂的原理与方法

2.1 实验原理

2.1.1 气相色谱原理

2.1.2 气相色谱-质谱联用技术原理

2.2 实验测定方法

2.2.1 药品样品与试剂

2.2.2 仪器

2.2.3 色谱条件

2.3 结果与分析

第三章 药品UP0044中有机溶剂残留的分析与测定研究

3.1 试剂与仪器

3.1.1 药品样品与试剂

3.1.2 仪器

3.2 色谱条件与方法

3.2.1 测定二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇和甲苯残留量的色谱条件与方法

3.2.2 测定乙酸残留量的色谱条件与方法

3.2.3 测定四氢呋喃残留量的色谱条件与方法

3.3 结果与分析

3.3.1 二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇和甲苯测定的结果与分析

3.3.2 乙酸测定的结果与分析

3.3.3 四氢呋喃测定的结果与分析

3.4 讨论

3.5 结论

第四章 药品土霉素中有机溶剂残留的分析与测定研究

4.1 试药与仪器

4.1.1 药品样品与试剂

4.1.2 仪器

4.2 色谱条件与方法

4.2.1 色谱条件

4.3 结果与分析

4.3.1 线性试验

4.3.2 最低检测限试验

4.3.3 回收率试验

4.3.4 精密度试验

4.3.5 样品测定

4.4 讨论

4.5 结论

第五章药品盐酸硫胺与硝酸硫胺中有机溶剂的分析与测定研究

5.1 试药与仪器

5.1.1 药品与试剂

5.1.2 仪器

5.2 色谱条件与方法

5.2.1 顶空进样质谱色谱条件与方法

5.2.2 顶空进样气相色谱条件与方法

5.2.3 直接进样质谱色谱条件与方法

5.2.4 直接进样气相色谱条件与方法

5.3 结果与分析

5.3.1 顶进样质谱的结果与分析

5.3.2 顶空进样气相色谱的结果与分析

5.3.3 直接进样质谱的结果与分析

5.3.4 直接进样气相色谱的结果与分析

5.4 讨论

5.5 结论

第六章残留溶剂的安全性评估

6.1 毒性分级

6.1.1 材料与方法

6.1.2 结果与讨论

6.1.3 毒性分级

6.2 标准溶剂与药品联合毒性实验

6.2.1 材料与方法

6.2.2 实验与分析

6.2.3 结果与讨论

6.3 结论

第七章结论及展望

7.1 结论

7.2 创新之处

7.3 不足之处

7.4 展望

参考文献

硕士期间发表的文章

致谢