卤代邻羟苯基修饰的吡唑类衍生物的合成及生物活性研究

摘要

许多研究调查显示，吡唑类化合物不仅具有抗菌、抗癌、除草等诸多生物活性，而且对羊毛甾醇和14α-去甲基化酶等一些病原体的靶标有很好的亲合性、特异性，在今后医药领域中作为设计高效、低毒、广谱的药物中间体有着广泛的应用前景;“卤代邻羟苯基”是邻羟基二苯醚类化合物的核心结构，对FabI靶标具有很好的亲和性，在设计合成一些新型抗菌化合物过程中起着关键作用;此外，席夫碱、腙等结构也具有良好的杀菌活性。利用生物活性叠加的原理，本文以腙为桥基，将卤代邻羟苯基与吡唑基团相结合，合成了N-[（1-取代苯基-3-苯基-吡唑-4-基）次甲基]-2-卤代-O-羟基苯甲酰肼(Ⅰ)、N-[（1-取代苯基-3-苯基-吡唑-4-基）亚甲基]-2-卤代-O-羟基苯甲酰肼(Ⅱ)和2-取代苯腙基-3-（2-卤代-O-羟苯甲酰腙基）-丁酸乙酯(Ⅲ)三类共计24种未见报道的新型化合物，并对目标化合物进行了最小抑菌浓度(MIC)的测试。
　　 以取代苯胺为原料，经过重氮化、还原、与苯乙酮缩合后的中间体与卤代苯甲酰肼脱水得到N-I(1-取代苯基-3-苯基-吡唑-4-基)次甲基]-2-卤代邻羟基苯甲酰肼(Ⅰ)。探讨了中间体1-芳基-3-苯基4甲酰基吡唑(13a-d)的反应机理，总结出闭环反应与N-1位芳环上不同取代基电子效应的规律;目标化合物Ⅰ经硼氢化钠还原后制得化合物N-[（1-取代苯基-3-苯基-吡唑-4-基）亚甲基]-2-卤代邻羟基苯甲酰肼(Ⅱ)，并对还原剂的选用和还原机理进行了比较和验证;化合物2-取代苯腙基-3-（2-羟基卤代苯甲酰腙基）-丁酸乙酯(Ⅲ)的合成同样以取代苯胺为原料，经重氮化后与乙酰乙酸乙酯反应，所得中间体再与卤代苯甲酰肼脱水。
　　 抑菌活性显示，与本课题组之前类似化合物相比，本文中设计合成的卤代邻羟苯基修饰吡唑类化合物的抑菌活性MIC值普遍在2-16μg·mL-1范围内，几乎都高于未经卤素修饰的化合物，构效关系表明，“卤代邻羟苯基”的引入可提高化合物的抑菌活性，且二卤代物更高于相应的一卤代物，与生物活性叠加原理相符，而且，无论是Ⅰ、Ⅱ系列中N-1位苯环上的不同取代基，还是Ⅲ系列中取代苯腙基上的不同取代基都对化合物的抑菌活性有一定的影响，CH3推电子基团导致MIC值增高其抑菌活性的降低， Cl、Br等卤素原子使目标化合物的抑菌活性有所提高。

目录

声明

摘要

第一章 文献综述

1．1 吡唑类化合物的生物活性及其多样性

1．2 吡唑类衍生物的杀菌活性

1．2．1 芳基取代吡唑环类衍生物杀菌剂

1．2．2 吡唑酰胺基团类衍生物杀菌剂

1．2．3 其他吡唑类杀菌剂

1．3 吡唑类衍生物的除草活性

1．3．4 芳基吡唑衍生物除草剂

1．3．5 芳氧基吡唑衍生物除草剂

1．4 吡唑类衍生物的合成方法

1．4．1 芳基吡唑衍生物

1．4．2 吡唑腙类

1．4．3 5-氨基-1-羟乙基吡唑

1．4．4 取代苯基吡唑

1．5 目前流行的其它高效广谱杀菌剂

1．5．1 具有抗微生物活性的邻羟基二苯醚类化合物

1．5．2 具有抗微生物活性的腙类化合物

第二章 目标化合物的合成路线设计

2．1 目标化合物的结构设计

2．2 合成路线设计

第三章 实验部分

3．1 实验药品及设备

3．2 实验方法

3．2．1 N-[(1-取代苯基-3-苯基-吡唑4-基)次甲基]-2-卤代-o-羟苯甲酰肼(Ⅰ)的合成

3．2．2 N-[(1-取代苯基-3-苯基-吡唑-4-基)亚甲基]-2-卤代-o-羟苯甲酰肼(Ⅱ)的合成

3．2．3 2-取代苯腙基-3-(2-卤代-o-羟苯甲酰腙基)-丁酸乙酯(Ⅲ)的合成

3．3 目标化合物最小抑菌活性测试

第四章 结果与讨论

4．1 化合物的合成

4．1．1 Ⅰ系列中间体(Ⅰ3a-Ⅰ3d)的合成

4．1．2 目标化合物Ⅰ4a-Ⅰ4h的合成

4．1．3 目标化合物Ⅱ5a-Ⅱ5h的合成

4．1．4 Ⅲ系列中间体(Ⅲ2a-2d)的合成

4．2 目标化合物的特征波谱及结构分析

4．2．5 化合物Ⅰ4a-Ⅰ4h的波谱分析

4．2．6 化合物Ⅱ5a-Ⅱ5h的波谱分析

4．2．7 化合物Ⅲ3a-Ⅲ3h的波谱分析

4．3 目标化合物抑菌活性和构效关系

4．3．1 目标化合物Ⅰ4a-4h、Ⅱ5a-5h、Ⅲ3a-3h的最小抑菌浓度(MIC)数据

4．3．2 构效关系分析

第五章 结论

5．1 化合物的合成

5．2 目标化合物的抑菌活性研究

参考文献

发表论文和科研情况说明

致谢

附录