胆固醇疏水改性葡聚糖/聚乳酸杂化囊泡的形成机理及药物释放研究

摘要

本文以胆固醇和丁二酸酐为原料制备了胆固醇-3-半琥珀酸酯，再以此为原料，制备了胆固醇疏水改性葡聚糖偶联物(Dex-CH)，改变胆固醇-3-半琥珀酸酯和葡聚糖(dextran)的投料比得到不同取代度的改性产物。 将聚乳酸(PLA)和Dex-CH以一定质量配比共溶于DMSO中，对去离子水透析得到PLA/Dex-CH自组装聚集体，以透射电子显微镜对自聚集结构进行了表征。结果表明，当PLA相对分子质量为50KD，Dextran相对分子质量为40KD，胆固醇取代度为8％时，自聚集形态与PLA和Dex-CH的投料密切相关，在PLA与Dex-CH的重量比为1:7到2:1之间，自聚集体形成囊泡结构，而在此比例之外只能形成微球或不规划沉淀。以亲水性氯化钆对囊泡进行处理，透射电子显微镜下可以观察到囊壁的微观“三明治”结构，同时芘的荧光光谱证明了囊壁中存在疏水微区，因此推断囊壁由疏水性聚乳酸插入亲水性Dex-CH双层形成。1H-NMR跟踪囊泡形成过程，证明了PLA与胆固醇分子存在分子间疏水性相互作用，由此提出囊泡的形成是由于PLA分子与胆固醇疏水作用而使聚乳酸分子“接枝”于Dextran主链，诱导囊泡的形成。 改变PLA、Dextran的相对分子质量，Dextan的聚代度，PLA与Dex-CH的质量配比，详细研究了制备工艺对囊泡形成的影响。结果表明：聚乳酸相对分子质量对囊泡形成影响较少；改变胆固醇的取代度，在取代度分别为4％，8％，17％，26％条件下可形成囊泡，而在较高和较低取代度下成囊不理想；不同葡聚糖相对分子质量条件下(分别为5万，10万，30万和50万)，均形成囊泡结构；聚乳酸与Dex-CH配比是影响囊泡形成的主要因素，最佳配比范围为2:1至1:1。 用囊泡包载亲水性药物头孢拉定，考察药物包封率以及药物释放情况。在大比例投药情况下，头孢拉定的实际载药率为31.73％，包封率为32.39％：改变胆固醇的取代度(分别为4％，8％和17％)，发现低取代度的PLA/Dex-CH囊泡药物释放速度较快，持续释放14h后才达到释放平衡，较高取代度的囊泡药物速率较慢，持续释放25h后才达到释放平衡，中间取代度的囊泡药物释放介于两者之间。

目录

文摘

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第一章绪论

1.1囊泡

1.1.1囊泡概述

1.1.2囊泡的形成

1.1.3形成囊泡的聚合物结构

1.1.4囊泡的应用

1.2本实验中形成囊泡的材料

1.2.1聚乳酸

1.2.2葡聚糖

1.2.3丁二酸酐

1.2.4胆固醇

1.2.5胆固醇疏水改性葡聚糖双亲物

1.3研究囊泡形成机理使用的手段

1.3.1透射电子显微镜

1.3.2荧光探针

1.3.3核磁共振氢谱

1.4本课题的提出和主要内容

第二章聚乳酸和胆固醇疏水改性葡聚糖杂化囊泡的制备及形成机理探讨

2.1引言

2.2实验部分

2.2.1实验仪器及原料

2.2.2胆固醇改性葡聚糖和聚乳酸杂化囊泡(PLA/Dex-CH)的制备

2.2.3表征和实验手段

2.3结果与讨论

2.3.1胆固醇疏水改性葡聚糖偶联物的结构表征

2.3.2胆固醇改性葡聚糖和聚乳酸杂化囊泡的形成

2.3.3胆固醇改性葡聚糖和聚乳酸杂化囊泡结构及其形成机理

本章结论

第三章聚乳酸和胆固醇疏水改性葡聚糖杂化囊泡的条件控制

3.1引言

3.2实验部分

3.2.1实验仪器及原料

3.2.2 PLA/Dex-CH杂化囊泡的制备及测试表征

3.3结果与讨论

3.3.1 PLA相对分子质量及PLA与Dex-CH配比对囊泡结构影响

3.3.2胆固醇取代度对囊泡形成的影响

3.3.3改变葡聚糖相对分子量研究其对成囊及粒径的影响

3.3.4用体系的zeta电势和浊度变化考察囊泡的稳定性

本章结论

第四章胆固醇疏水改性葡聚糖/聚乳酸囊泡药物释放研究

4.1前言

4.2实验部分

4.2.1实验仪器与药品

4.2.2利用亲水性物质考察囊泡壁的通透性及验证包载亲水性药物的可行性-囊泡包载GdCl3的研究

4.3结果与讨论

4.3.1用GdCl3证明亲水性物质可以进入囊泡，并且壁具有通透性

4.3.2 PLA/Dex-CH囊泡包载药物头孢拉定

本章结论

全文结论

参考文献

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致谢