叶酸拮抗剂Alimta及其类似物的合成研究

摘要

吡咯并[2,3-d]嘧啶类叶酸拮抗剂Alimta是一种多靶向的抗癌药物,它能抑制至少五种叶酸依赖性酶:胸苷合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)、叶酰多聚谷氨酸合成酶(FPGS)、甘氨酰胺核糖核苷酸转甲酰酶(GARTF)及Cl-四氢叶酸合成酶(Cl-S). 本文对Alimta进行了反合成分析,建立了合成该化合物的新方法,并对其合成进行了研究. 以苯作为起始原料,经过Friedel-Crans酰基化反应、黄鸣龙还原、皂化和酯化等合成了其关键中间体4-(4-乙氧基-4-氧正丁基)苯甲酸乙酯(6),收率为36.6﹪.利用KBH<,4>/LiBr对化合物进行选择性还原得到4-(4-羟基正丁基)苯甲酸乙酯(7),以PCC氧化化合物7得产物醛,再用DDBA溴化而合成出溴代醛,它能和2,6-二氨基-4-羟基嘧啶进行环合反应合成4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸乙酯(10),通过皂化得到相应的羧酸形式11.以DEPC作为偶合试剂,使化合物11与谷氨酸二乙酯盐酸盐进行偶合,可得到化合物N-{4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二乙酯(12),该化合物经皂化反应后再酸化处理即可得到我们的目标产物Alimta.总收率4.8﹪. 此外我们还设计了Alimta类似物并对其合成进行了研究. 以N-Cbz-L-谷氨酸为起始原料,通过多聚甲醛,在对甲苯磺酸的催化下,形成嗯唑烷酮中间体,对谷氨酸α-位羧基加以保护.该中间体以PCI<,3>为偶合试剂,与对氨基苯甲酸甲酯作用合成出L-4-[3-[3-(苄氧羰基)-5-氧-1,3-噁唑烷-4-基]丙酰胺基1苯甲酸甲酯(15a),15a在甲醇钠的甲醇溶液中开环,再经过Pd-C脱Cbz保护可获得N<'5>-(4-甲氧羰基苯基)-L-谷氨酸甲酯(17a),再用DEPC为偶合试剂,17a和化合物11偶合,我们得到了N<'2>[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-N<'5>-(4-甲氧羰基苯基)-L-谷氨酸甲酯(18a). 本文所得到的关键中间体及目标化合物的结构均经核磁共振谱等手段予以确定.

目录

文摘

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前 言

第一章文献综述

1.1叶酸代谢途径中各种酶及抑制剂

1.2 Alimta及相关的合成方法

第二章叶酸拮抗剂Alimta(MTA)及谷氨酸侧链修饰类似物的合成

2.1 Alimta(MTA，LY231514)的合成

2.2谷氨酸侧链修饰类似物的合成

第三章实验部分

3.1原料规格及来源

3.2分析仪器

3.3 Alimta的合成

3.4谷氨酸侧链修饰及Alimta类似物

第四章结果与讨论

4.1 Alimta全合成的实验结果与讨论

4.2谷氨酸侧链修饰的Alimta类似物的合成

第五章结论

参考文献

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