第四代头孢菌素类似物及其中间体的合成研究

摘要

头孢菌素的 3 位取代基的改造可以显著影响头孢菌素类抗生素的抗菌活性及药代动力学，因此，C-3位改造一直是头孢菌素类药物研究和开发的重点和热点。第四代头孢菌素的C-3位均为季铵盐结构，这种结构特点使第四代头孢菌素对细胞膜的穿透能力增强，从而使其具有了优异的抗菌性能。所以，用含氮杂环化合物对头孢母核的3’位进行修饰，将会成为寻找新的头孢菌素的一个重要研究方向。 本文设计了一系列新的含有季铵盐结构的头孢菌素类化合物(如在C-3位引入4,4-联吡啶类化合物，N-(吡啶基甲基)咔唑类化合物及含取代基的2,3-环戊烯并吡啶类化合物)，并对其合成进行了研究，以期能够获得抗菌谱更广，β-内酰胺酶的稳定性更高，毒性更小的头孢菌素。 以GCLE为原料，经过C-3活化，亲核取代反应，脱4位保护基，得到7β-苯乙酰胺基-3-[4,4’-联吡啶-1-鎓]甲基-头孢-3-烯-4-羧酸和 7β-苯乙酰胺基-3-[3-(9H鎓咔唑)甲基-1-吡啶鎓]甲基-头孢-3-烯-4-羧酸，总收率分别为72.4％，63.5％。 以7-ACA为原料，首先与AE活性酯反应合成头孢噻肟酸，再与三甲基碘硅烷和吡啶或2,3-环戊烯并[b]吡啶反应，合成了7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺基乙酰胺]-3-[(1-吡啶鎓)甲基]-3-头孢-4-羧酸氢碘酸盐及7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺基乙酰胺]-3-[(2,3-环戊烯并-1-吡啶鎓)甲基]-3-头孢-4-羧酸氢碘酸盐，总收率为64.8％，64.0％。 本文还对7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶的合成进行了研究。以己二酸二甲酯为原料，经Dieckmann环合反应，甲基化反应，异构化反应，Michael加成反应，得到了3-甲基-1-(2-氰乙基)-2-氧代环戊烷羧酸甲酯，前四步反应总收率为57.1％。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章文献综述

1.1 β-内酰胺类抗生素概述

1.1.1抗生素分类

1.1.2 β-内酰胺类抗生素的分类

1.1.3β-内酰胺类抗生素的抗菌作用机制

1.2头孢菌素概述

1.2.1头孢菌素类抗生素的发展史

1.2.2头孢菌素的结构特点与构效关系

1.2.3头孢菌素的分代及作用特点

1.2.4头孢菌素的研发现状与发展趋势

1.3第四代头孢菌素

1.3.1第四代头孢菌素概述

1.3.2第四代头孢菌素的结构及作用特点

1.3.3第四代头孢菌素的合成方法

1.3.4第四代头孢菌素存在的问题

1.4本文的研究内容

第二章第四代头孢菌素类似物的结构与合成路线设计

2.1所设计的头孢菌素类化合物

2.2所设计的头孢菌素类化合物及其中间体的合成

2.2.1取代的2,3-环戊烯并毗啶类化合物的合成

2.2.2所设计的头孢菌素类化合物的合成

第三章实验部分

3.1主要原料及试剂

3.2实验仪器及分析方法

3.2.1实验中所采用的仪器和设备

3.2.2分析方法

3.3实验部分

3.3.1 7β-苯乙酰胺基-3-[4，4'-联吡啶-1-鎓]甲基-头孢-3-烯-4-羧酸的合成

3.3.2 7β-苯乙酰胺基-3-[3-(9H-咔唑)甲基-1-吡啶鎓]甲基-头孢-3-烯-4-羧酸的合成

3.3.3 7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺基乙酰胺]-3-[(1-吡啶色鎓)甲基]-3-头孢-4-羧酸氢碘酸盐的合成

3.3.4 7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺基乙酰胺]-3-[(2,3-环戊烯并-1-吡啶鎓)甲基]-3-头孢-4-羧酸氢碘酸盐的合成

3.3.5 7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶的合成

第四章结果与讨论

4.1以GCLE为起始原料的合成方法

4.1.1GCLE C-3位的活化

4.1.2 C-3位的亲核取代反应

4.1.3羧基保护基的脱除

4.1.4氨基保护基的脱除及7位侧链的引入

4.2以7-ACA为起始原料的合成方法

4.2.1 7-ACA与AE活性酯的反应

4.2.2 C-3位的活化及季铵盐结构的引入

4.3 7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶的合成

4.3.1 Dieckmann环合反应

4.3.2甲基化反应

4.3.3异构化反应

4.3.4 Michael加成反应

第五章结论

参考文献

发表论文和参加科研情况说明

附录

致谢