头孢噻肟钠结晶技术研究

摘要

针对我国制药工业头孢噻肟钠生产中存在的产品纯度低，分离困难且结晶过程中易聚结成胶等问题，本工作对其精制结晶技术进行了系统化研究，开发出了新型头孢噻肟钠结晶技术，制备出了符合欧美国际质量水平要求的头孢噻肟钠结晶产品。 头孢噻肟钠为第三代头孢类半合成广谱抗菌素，当前仍有着广泛的国内外市场前景。本研究中，采用显徼镜实时观测、X射线粉末衍射（powder-XRD）、扫描电镜（SEM）、红外光谱（FT-IR）等测试手段对头孢噻肟钠结晶过程中出现的成胶现象以及聚结现象进行了分析。并通过调节pH值、设定结晶温度程序以及添加晶种等手段，有效消除了上述现象对结晶过程的影响。 在实验采集头孢噻肟钠晶体X-射线粉末衍射数据的基础上，应用分子模拟软件Cerius2确定了晶胞参数、所属晶系和空间群；基于能量最小化原理确定了空间结构；进而采用BFDH、AE模型预测晶体晶习，并与实验产品进行了对比。 采用动态法考察了头孢噻肟钠在17种纯溶剂中的溶解度，并详细测定了其在5种纯溶剂中的溶解度。根据溶解度特性及产品性能分析，筛选了溶剂系统，建立了纯溶剂中头孢噻肟钠的溶解度模型。动态法测定了不同温度和溶剂配比下，头孢噻肟钠在“水+S溶剂”二元溶剂体系中的溶解度，根据经验方程、λh方程和CNIBS/Redlich-Kister方程建立了二元溶剂体系中的溶解度模型。 测定了头孢噻肟钠溶析结晶的介稳区和诱导期，根据初级成核理论计算了固液表面张力、表面熵因子。结合原子力显微镜（AFM）测定结果，推断晶体表面生长为连续生长机理；借助聚焦光束反射测量仪（FBRM）、颗粒成像测量仪（PVM）、Malvern Mastersizer粒度分析仪、扫描电子显微镜（SEM）及显微镜实时观测等手段对溶析结晶过程中的成核、生长及二次过程进行了分析。 应用间歇动态法测定了头孢噻肟钠溶析结晶过程中的动力学数据。按粒度相关生长模型建立了其结晶动力学方程组，确定了结晶过程中晶体生长速率方程以及二次成核速率方程中的相关参数。 在结晶热力学、结晶动力学以及结晶过程分析的基础上，建立了头孢噻肟钠结晶工艺过程数学模型。实验考察了各种操作参数对产品质量和收率的影响，得到头孢噻肟钠优化结晶工艺操作时间表。 针对头孢噻肟钠结晶产品粒度较小的缺点，开发了球形结晶新工艺。该工艺在保障产品质量的前提下，通过结晶母液中颗粒间的相互作用得到可控粒度的球形聚结产品，可有效改进过滤、运输、贮存，制剂等后续处理工艺。该技术尚可应用于其他药物及生物产品的结晶过程中。 以上有关研究内容尚未见文献报道。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章绪论

1.1引言

1.2头孢噻肟钠

1.2.1头孢菌素类抗生素

1.2.2头孢噻肟钠的物化性质

1.2.3头孢噻肟钠的制备

1.2.4头孢噻肟钠的国内外生产现状

1.2.5国内头孢噻肟钠生产中存在的问题

1.3本论文的研究内容

第二章晶体形态学研究

2.1文献综述

2.1.1晶体结构

2.1.2晶体结构的测定

2.1.3晶习预测

2.1.4分子模拟软件Cerius2简介

2.2实验研究

2.2.1晶体制备

2.2.2晶体的分析表征

2.3结果与讨论

2.3.1热分析

2.3.2红外光谱分析

2.3.3 X-射线粉末衍射数据及其指标化

2.3.4头孢噻肟钠晶体结构分析

2.4溶剂对头孢噻肟钠晶习的影响

2.5本章小结

第三章 结晶过程的成胶与聚结现象

3.1文献综述

3.1.1凝胶的分类

3.1.2凝胶的形成

3.2结晶过程的成胶现象

3.2.1成胶现象

3.2.2胶体的转化

3.2.3成胶过程分析

3.3结晶母液pH值与结晶过程聚结现象

3.3.1聚结现象

3.3.2聚结过程分析

3.4本章小结

第四章头孢噻肟钠结晶热力学

4.1文献综述

4.1.1固液相平衡

4.1.2固液相平衡理论

4.2固液相平衡的实验研究方法

4.2.1变温法和等温法

4.2.2光强分析法

4.3实验研究

4.3.1试剂与仪器

4.3.2溶解度测定实验方法

4.4结果与讨论

4.4.1光强分析法验证与可靠性分析

4.4.2头孢噻肟钠在纯溶剂中的溶解度

4.4.3头孢噻肟钠在“水-S溶剂”二元溶剂体系中的溶解度

4.4.4溶解热

4.5本章小结

第五章溶析结晶动力学

5.1文献综述

5.1.1结晶过程的介稳区

5.1.2结晶过程的诱导期

5.1.3成核

5.1.4晶体生长

5.1.5结晶二次过程

5.1.6晶体生长的动力学模型

5.1.7结晶动力学的研究方法

5.2结晶初级成核及晶体生长机理分析

5.2.1结晶介稳区的测定

5.2.2结晶诱导期的测定

5.2.3实验结果与讨论

5.2.4初级成核

5.2.5晶体表面生长机理

5.3溶析结晶二次过程

5.3.1聚结与破碎

5.3.2老化

5.4头孢噻肟钠溶析结晶动力学

5.4.1溶析结晶动力学基础

5.4.2矩量变换法

5.4.3分离变量法

5.5溶析结晶动力学测定

5.5.1溶析结晶动力学实验

5.5.2动力学数据的测定

5.5.3动力学数据分析与讨论

5.6本章小结

第六章结晶过程模拟与工艺优化

6.1文献综述

6.2模型的建立与求解

6.2.1模型的建立

6.2.2模型求解

6.2.3模型模拟结果

6.3头孢噻肟钠结晶工艺实验研究

6.3.1实验装置与方法

6.3.2成盐反应条件考察

6.3.3溶析结晶工艺考察

6.4实验产品与国外产品比较

6.5本章小结

第七章头孢噻肟钠球形结晶工艺

7.1研究背景

7.1.1球形结晶的原理

7.1.2头孢噻肟钠球形结晶工艺

7.2原料与方法

7.2.1原料与设备

7.2.2球形结晶过程

7.2.3球形结晶产品的性质测定

7.3结果与讨论

7.3.1球形结晶溶剂体系三元体系相图的构筑

7.3.2三种溶剂不溶区内的球形结晶行为

7.3.3球形聚结体形貌分析

7.3.4球形聚结体的粉体学性能

7.3.5操作条件对球形结晶的影响

7.3.6残留溶剂及纯度测定

7.4本章小结

第八章结论与建议

8.1结论

8.2论文创新点

8.3建议

参考文献

发表论文

附 录

致 谢