利用中空纤维膜测定口服药物的生物膜渗透性系数

摘要

吸收是口服药物发挥作用而不流失的关键步骤，小肠是药物吸收的主要部位，因此预测口服药物在小肠的吸收具有非常重要的意义。在药物筛选过程中，药物是否能被小肠吸收是首先需要考虑的因素。目前我们可以通过测定药物的渗透性系数Pe值来预测药物在小肠的吸收，因为渗透性系数Pe与药物在小肠的吸收存在如下的关系：吸收良好的药物的渗透系数Pe＞10-6cm/s；吸收为1％～100％的药物的渗透系数Pe为0.1×10-6～1×10-6 cm/s；而吸收差的药物(即吸收＜1％)的Pe＜10-6cm/s。因此在药物筛选的过程中我们可以通过测定化合物的渗透性系数来预测化合物的吸收性能从而在药物研发的过程中加快化合物的筛选进程加快化合物的筛选。
　　 目前测定药物的生物膜渗透性的体外实验方法主要有Caco-2细胞模型和PAMPA(平行人造膜渗透性测定法)两种方法。这两种方法都存在一定的缺陷。
　　 本论文建立了一种利用中空纤维膜测定以被动扩散进入血液循环的口服药物的生物膜渗透性系数的方法。其原理为利用中空纤维膜壁的多孔性，在中空纤维膜的内壁上涂敷卵磷脂，从而在膜的孔隙处形成卵磷脂薄膜，以此来模拟小肠上皮的作用，然后在中空纤维膜的内腔放入受体液模拟血液里的环境，在中空纤维膜的外侧放供体液模拟小肠里的环境，然后供体液中的化合物通过一个水平渗透的过程进入受体液中，待渗透达到平衡之后取出受体液中进行HPLC分析，然后根据渗透性系数的计算公式算出渗透性系数Pe值，根据Pe值预测药物在体内的吸收。目前，本方法已经初步建立，包括选定适合本方法所用的中空纤维膜并且确定受体液和供体液的组成，摸索涂卵磷脂膜的方法，并且进一步利用布洛芬(弱酸性药物)头孢氨苄(中强多元酸药物)和马来酸氯苯那敏(弱碱性药物)证明了本论文所建立的方法的可行性并且进一步考察了以上三种药物在本方法中达到渗透平衡的时间并且计算了这三种药物的渗透性系数。经过和PAMPA文献进行对比，可以看到本方法测定的这三种药物的渗透性系数值与文献值一致，与药物的性质和药物在体内的实际吸收情况是一致的。而且由于本方法加大了渗透供体液和渗透受体液的体积比，因而大大缩短了渗透达到平衡的时间。在PAMPA中，化合物达到渗透平衡的时间为4-16小时，而在本方法中渗透达到平衡的时间为40-100分钟。而且本方法得到的数据更加准确与药物的实际吸收情况更加相符。到目前为止，世界上没有人利用中空纤维膜来测定药物的生物膜渗透性，我们的工作具有开创性的意义。

目录

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声明

第一章文献综述

1.1口服药物的吸收

1.1.1小肠

1.1.2口服药物在小肠的膜转运机制

1.1.3影响口服药物吸收的因素

1.1.4预测口服药物在小肠的吸收的模型

1.2中空纤维膜

1.2.1基于中空纤维膜的液液微萃取

1.2.2聚偏氟乙烯中空纤维膜

1.3本论文的研究内容

第二章实验方法的建立

2.1建立方法的思路

2.2实验材料设备

2.2.1仪器

2.2.2试剂和药品

2.3实验基础条件的摸索

2.3.1卵磷脂

2.3.2中空纤维膜的选择

2.3.3涂卵磷脂膜的方法

2.3.4供体液和受体液

2.3.5渗透性系数的计算公式和检测手段的选择

2.4渗透模型

2.4.1实验部分

2.5工作小结

第三章利用中空纤维膜测定马来酸氯苯那敏和头孢氨苄的渗透性系数

3.1实验药物

3.1.1头孢氨苄

3.1.2马来酸氯苯那敏

3.2实验部分

3.2.1仪器和试剂

3.2.2头孢氨苄实验部分

3.2.3马来酸氯苯那敏部分

3.3结论

第四章 对中空纤维膜效果的探索

4.1引言

4.2实验部分

4.2.1仪器和试剂

4.2.2渗透实验模型

4.2.3渗透供体液和受体液的组成

4.2.4色谱条件

4.2.5标准曲线的制备

4.2.6内径1000μm的膜的渗透性结果

4.2.7内径1200μm的膜的渗透性结果考察

4.3结论

第五章结论和展望

5.1结论

5.2展望

参考文献

发表论文及科研情况说明

致 谢