三价铁介导下的通过芳香C-C键氧化环合构建菲啶酮及其衍生物的合成研究

摘要

苯并菲啶是一种广泛存在于天然产物中、具有重要生物活性的异喹啉类生物碱,近年来,由于这个家族中众多成员所具有的显著抗癌活性而受到越来越多的关注。例如,Nitidine,Fagaronine,以及Chelerythrine,它们都是从植物Rutaceous和Papaveraceous中提取的天然产物,在对抗多种肿瘤细胞上都被给予了极大的期望。早在上世纪七十年代,NCI(National Cancer Institute)就对这个家族所具有的强大的抗癌活性进行了详细的临床前研究,最终发现,尽管大多化合物虽然具有强大的生物活性,但是也存在各种各样的问题,例如,都具有一定的毒性,稳定性以及抗肿瘤的范围较窄。这些问题的存在也极大地激发了对它们类似物以及合成方法的研究。
　　近年来,对苯并菲啶的合成主要集中在两种策略,一是利用传统的有机合成方法,通过各种官能团的引入,完成对苯并菲啶母核环的构建。二是利用金属化学,通过活化C-H键,直接完成芳香C-C键的环合反应,进而构建苯并菲啶的母核。
　　本论文是在课题组前期对单电子氧化机理的研究基础上,利用三价铁盐,通过其单电子自由基氧化的机理,对C(sp2)-H碳氢键的进行活化然后直接构建C-C键,完成分子内氧化环合,进而合成苯并菲啶的重要中间体-苯并菲啶酮及其衍生物的新方法。
　　在本论文中,首先以带有不同官能团的苯胺及苯甲酸为起始原料,制备了相应的N-苯基苯甲酰胺,以此作为反应底物,经过条件筛选优化,在Fe(III)的氧化作用下,以二氯甲烷作为反应溶剂,发现各种N-苯基苯甲酰胺只能实现分子间的氧化环合形成对应的二聚体,而不能通过分子内的环合进而得到目标产物菲啶酮及苯并菲啶酮。经过对反应机理的研究发现,有可能是由于三价铁盐的路易斯酸的作用导致酰胺的异构化,从而阻止了分子内的环合。因此,通过在N上引入甲基,再一次利用上述特定的氧化条件,最终合成了一系列菲啶酮类化合物。化合物的结构得到了质谱、核磁共振氢谱、碳谱以及X-ray等手段的表征数据。同时,本文也对反应的机理进行了探讨,提出了可能的反应机理。

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第一章 文献综述

1.1 引言

1.2 具有生物药理活性的苯并菲啶类化合物及其应用

1.3 苯并菲啶类化合物的文献合成方法

1.3.1 基于构建C环的菲啶酮的合成研究

1.3.2基于构建B环的菲啶的合成研究

1.4 本章小结

第二章 课题设计

2.1引言

2.2选题依据及研究内容

第三章 结果与讨论

3.1 N-苯基苯甲酰胺在Fe(III)作用下的氧化反应

3.2 N-甲基-N苯基苯甲酰胺在(III)作用下的氧化反应

第四章 实验药品和仪器

4.1 药品来源及规格

4.2实验分析方法与仪器

第五章 实验部分

5.1简介

5.2底物的制备

5.2.1不同取代苯甲酸的制备(5-2)

5.2.2 3,4-二甲氧基苯酚(5-4)的制备 [98]

5.2.3 6,7-二甲氧基-1-萘胺(5-10)的制备[99-100]

5.2.4不同取代苯甲酰氯的制备（5-11）

5.2.5 N-苯基苯甲酰胺的制备[47]

5.2.6 3,4-二甲氧基苯基-3,4-二甲氧基苯酯(5-14)的制备[98]

5.2.7 N-(3,4-二甲氧基苄基)-3,4-二甲氧基苯胺(5-15)的制备

5.2.8 N-甲基-N-苯基苯甲酰胺(5-16)的制备[47]

5.3三价铁作用下的菲啶酮及苯并菲啶酮的合成

5.3.1以N-苯基苯甲酰胺为底物的氧化偶联反应

5.3.2以N-甲基，N-苯基苯甲酰胺为底物的分子内氧化环合反应

5.3.3苯并菲啶酮的合成

参考文献

附录部分代表性化合物的NMR谱图

致谢