基于双亲缩肽嵌段共聚物纳米粒的制备及其在药物缓控释研究中的应用

摘要

性能稳定、结构可调的双亲可生物降解嵌段共聚物能自组装形成疏水核-亲水壳的纳米微球,因此其在药物缓释领域得到研究者的极大关注。本文以吗啉-2,5-二酮衍生物为研究对象,采用开环聚合(ROP)及原子转移自由基聚合(ATRP)技术构建一系列新型缩肽两亲嵌段共聚物,并对其进行药物缓控释研究。主要成果概括如下:
　　1.在成功制备吗啉-2,5-二酮衍生物即3(S)-甲基-吗啉-2,5-二酮(MMD)、3(S)-正丁基-吗啉-2,5-二酮(SBMD)、3(S)-异丁基-吗啉-2,5-二酮(IBMD)以及脂肪族聚酯聚对二氧环己酮PPDO(以备后期嵌段共聚物的表征)后,首先分别以MMD及SBMD为单体,结合PDO及聚乙二醇(PEG)采用ROP技术合成双亲三嵌段共聚物,即P(MMD-co-PDO)-b-PEG-b-P(MMD-co-PDO)(PMMD-PPDO-PEG)及P(SBMD-co-PDO)-b-PEG-b-P(SBMD-co-PDO)(PSBMD-PPDO-PEG)。通过核磁共振氢谱碳谱(1HNMR,13CNMR),傅里叶红外光谱(FT-IR),凝胶渗透光谱(GPC),差热扫描热力学(DSC)测试及热重分析(TGA)等对以上双亲三嵌段共聚物的结构成功表征。
　　2.基于IBMD,PDO及PEG开环聚合合成P(IBMD-co-PDO)-b-PEG-b-P(IBMD-co-PDO)(PIBMD-PPDO-PEG),将其与溴代异丁酰溴反应合成大分子引发剂,然后与亲水性的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEMA)通过原子转移自由基聚合即ATRP反应构建以聚缩肽为基础的新型双亲五嵌段共聚物PDMAEMA-b-P(IBMD-co-PDO)-b-PEG-b-P(IBMD-co-PDO)-b-PDMAEMA(PDMAEMA-PIBMD-PPDO-PEG)。对以上双亲五嵌段共聚物的结构进行1HNMR,13CNMR,FT-IR,GPC,DSC及TGA表征。
　　3.分别以合成的双亲三嵌段共聚物PMMD-PPDO-PEG及PSBMD-PPDO-PEG为载体,阿霉素(DOX)为模型药物,采用乳化溶剂挥发扩散法(O/W)制备空白及载药微球(药物DOX与嵌段共聚物之间通过氢键作用及疏水效应结合)。对空白共聚物微球进行体外降解实验分析,临界胶束浓度CMC(芘荧光探针法)及Zeta电位测试。实验研究表明两种共聚物很容易在PBS内形成均匀统一的纳米微球,其共聚物微球的数均分子量(Mn)均随降解时间的增加而逐渐减小。基于MMD的两亲三嵌段共聚物的CMC测试结果表明共聚物PMMD-PPDO-PEG微球较稳定,CMC值在0.41-0.66μg/mL之间并且其值基本随进料中PDO含量的升高而增大。基于SBMD的三嵌段共聚物微球的Zeta电位测试表明共聚物微球具有较好的稳定性。空白及载DOX聚合物(PMMD-PDO-PEG及PSBMD-PPDO-PEG)微球的动态光散射仪(DLS)与透射电镜(TEM)测试结果表明,两系列共聚物在PBS中自组装形成的胶束粒子呈椭圆形单分布,颗粒分散较均匀,其平均粒径分别为100和200nm。除此,两系列共聚物均具有良好的载药量(LC),包封率(EE)及药物缓释行为。
　　4.制备双亲五嵌段ATRP共聚物纳米微球,分别以布洛芬(IBU)及IBU-DOX组合作为模型药物对共聚物微球的LC,EE及体外释放行为进行考察。测试结果均表明,载药时随模型药物投入量的增加,聚合物LC及EE相应增加,但药物(IBU,IBU-DOX)与共聚物投入质量到达一定比例(即16/44,8-8/44)后LC及EE降低,载IBU的共聚物微球,其LC和EE稍高于载IBU-DOX的共聚物微球。而且制备的聚合物微球LC和EE均与PBS浓度有关。同时,本实验选取不同pH值(5.0,7.4)的PBS溶液作为释放介质进一步考察载药微球的体外释放特征,结果表明载IBU-DOX的共聚物微球具有很好的pH响应性,低pH下IBU-DOX释放速度较快,可能由于PDMAEMA和DOX上氨基的质子化以及微球核心的快速降解所致。此外实验结合DLS及TEM探究了该系列共聚物在PBS中自组装情况、载药聚合物微球的形态及粒径分布。聚合物PDMAEMA-PIBMD-PPDO-PEG微球的DLS测试结果表明载有IBU及IBU-DOX的纳米颗粒呈圆形均匀分布,其粒径在100nm左右,而且所有载药后的共聚物微球粒径均稍有增加。由以上表征结果可以设想其共聚物系统将是很有潜力的药物控释载体。

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前言

第一章 文献综述

1.1生物降解高分子材料概述

1.2 生物可降解聚合物在药物缓释中的应用

1.3 常用药物微球的制备方法

1.4 原子转移自由基聚合(ATRP)技术在新型高分子合成中的应用

1.5 本文的研究意义与研究内容

第二章 吗啉-2,5-二酮衍生物MMD, SBMD及IBMD的制备与表征

2.1 3-甲基-吗啉-2,5-二酮(MMD)合成及表征

2.2 3-正丁基-吗啉-2,5-二酮(SBMD)合成及表征

2.3 3-异丁基-吗啉-2,5-二酮(IBMD)的合成及表征

2.4本章小结

第三章 生物降解型聚酯PPDO的制备与表征

3.1引言

3.2 实验部分

3.3本章小结

第四章 基于MMD(SBMD)双亲三嵌段共聚物的合成与表征

4.1来自MMD、PDO及PEG三嵌段共聚物合成及表征

4.2来自SBMD、PDO及PEG三嵌段共聚物合成及表征

4.3本章小结

第五章 缩肽双亲五嵌段共聚物ATRP方法的合成及其表征

5.1引言

5.2实验部分

5.3结果与讨论

5.4 本章小结

第六章 基于MMD(SBMD)共聚物自组装、降解及DOX缓释研究

6.1 来自MMD嵌段共聚物自组装、降解及DOX缓释研究

6.2 来自SBMD嵌段共聚物自组装、降解及DOX缓释研究

6.3 本章小结

第七章 基于IBMD双亲五嵌段共聚物自组装、降解及缓控释研究

7.1引言

7.2 实验部分

7.3 结果与讨论

7.4 本章小结

第八章 结论

参考文献

发表论文和参加科研情况说明

致谢