亨廷顿蛋白中脯氨酸丰富区域与SH3和双WW结构域的相互作用

摘要

本论文工作的重点是亨廷顿蛋白中脯氨酸丰富区域与SH3和双WW结构域之间的相互作用的研究(第一章)。还解析了DC.LJbP的UbL结构域的溶液三维结构(第二章)。 亨廷顿舞蹈症是一种遗传性的神经退行性疾病，其致病原因是亨廷顿蛋白(Huntingtin，Htt)的基因发生三核苷酸(CAG)异常扩增。人的Htt蛋白包含3144个氨基酸，其功能现在还不清楚。现在已经发现了一些能够同Htt相互作用的蛋白质，这些蛋白质很可能参与了Htt的正常功能以及亨廷顿舞蹈症的致病过程。这些蛋白质多数通过自身的SH3或者WW结构域与Htt的脯氨酸富含区(PRR)发生相互作用。 利用核磁共振的方法研究了Htt PRR与SH3GL3的SH3结构域以及与HYPA的双WW结构域的相互作用。结果显示，Htt同这两个结构域以不同的方式发生特异性的相互作用。对于SH3结构域来说，几乎全部的Htt PRR肽链参与了与SH3的相互作用，而且在SH3上的结合位点包括经典的PxxP结合位点和特异性口袋。作用时Htt PRR的氨基端指向PxxP位点，而PRR的羧基端朝向特异性U袋。对于双WW结构域来说，Htt PRR的氨基端倾向于同WW1部分相互作用，而羧基端倾向于同WW2部分相互作用，Htt PRR的中间部分同双WW结构域几乎不发生相互作用。该研究将有助于弄清楚Htt同其作用蛋白之间相互作用的结构基础以及亨廷顿舞蹈症的致病机理。 来源于树状细胞的DC-UbP在细胞分化与凋亡的事件中发挥着重要的作用。我们解析了该蛋白质中的类泛素结构域(UbL)的溶液三维结构。与其它的一些折叠方式近似的蛋白质或者结构域(例如Ub、NEDD8和SUMO-1)相比，该结构域的一个明显的特征是其表而带有非常多的正电荷。Ub表而上的负责同蛋白酶体作用的一些残基是很保守的，而DC-UbP的UbL结构域上的这些相应的残基却不保守，这意味着与Ub相比，DC-UbP的UbL结构域很可能具有与Ub不同的相互作用方式。

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第一章亨廷顿蛋白中脯氨酸丰富区域与SH3和双WW结构域的相互作用：1.引言

第一章亨廷顿蛋白中脯氨酸丰富区域与SH3和双WW结构域的相互作用：2.材料与方法

第一章亨廷顿蛋白中脯氨酸丰富区域与SH3和双WW结构域的相互作用：3.实验结果

第一章亨廷顿蛋白中脯氨酸丰富区域与SH3和双WW结构域的相互作用：4.讨论

第一章亨廷顿蛋白中脯氨酸丰富区域与SH3和双WW结构域的相互作用：5.小结

第一章亨廷顿蛋白中脯氨酸丰富区域与SH3和双WW结构域的相互作用：6.参考文献

第二章DC-UbP的UbL结构域的溶液三维结构解析：1.引言

第二章DC-UbP的UbL结构域的溶液三维结构解析：2.材料和方法

第二章DC-UbP的UbL结构域的溶液三维结构解析：3.实验结果

第二章DC-UbP的UbL结构域的溶液三维结构解析：4.讨论

第二章DC-UbP的UbL结构域的溶液三维结构解析：5.小结

第二章DC-UbP的UbL结构域的溶液三维结构解析：6.参考文献

附录

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