克力托辛类似物关键中间体的合成研究

摘要

Clitocine，中文名为克力托辛，可用于制备具有多药耐药性的抗肿瘤药物。对克力托辛的研究主要集中在碱基和糖基团的修饰，以便得到比克力托辛具有更高生物活性的核苷类似物。本文研究了克力托辛类似物关键中间体1-叠氮基-3,5-二对氯苯甲酰基-2-脱氧-D-核糖和4,6-二氯-5-硝基嘧啶衍生物的合成路线，为新药的合成打下基础。
　　首先探索研究了2条路线来合成1-叠氮基-3,5-二对氯苯甲酰基-2-脱氧-D-核糖：1.以2-脱氧-D-核糖为起始原料，经过1位甲基化，3,5位对氯苯甲酰基保护，1位氯化，1位叠氮化，最终生成1-叠氮基-3,5-二对氯苯甲酰基-2-脱氧-D-核糖，总收率为51.2％。同时研究了1-甲氧基-3,5-二对氯苯甲酰基-2-脱氧-D-核糖和氯化钠的摩尔比、反应时间与收率之间的关系。2.以1-甲氧基-3,5-二对氯苯甲酰基-2-脱氧-D-核糖为原料，先将1位基团乙酰化，在进行叠氮化反应，最终得到目标产物，总收率为34.33%。研究了1-甲氧基-3,5-二对氯苯甲酰基-2-脱氧-D-核糖与乙酰肝的摩尔比、反应温度、浓硫酸用量和反应时间对收率的影响。
　　其次研究了以4,6-二羟基嘧啶为起始原料，经过5位硝化，4,6位氯化，4,6位氨化最后得到4,6-二氨基-5-硝基嘧啶，它可以作为核苷的碱基，反应总收率为42.6%。
　　最后以4,6-二氯-5-硝基嘧啶为起始物，分别与7种不同的亲核试剂苯胺、对甲氧基苯胺、甲胺、环戊胺、环己胺、异丙胺、吡咯烷进行6位氯基团的亲核取代反应，生成的产物再与饱和的氨甲醇溶液反应，最终得到4-氨基-6-胺基-5-硝基嘧啶类化合物，总收率分别为46.4%、39.7%、51.7%、35.7%、44.8%、33.5%、43.1%。研究了甲胺为亲核试剂的合成中，4,6-二氯-5-硝基嘧啶与甲胺的反应摩尔比，反应温度和反应时间对收率的影响。

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文献综述

1.1克力托辛及其类似物的研究概况

1.2克力托辛及其类似物的研究进展

1.3克力托辛及其类似物的合成方法

1.4克力托辛及其类似物的生物活性

1.5本文研究内容

第二章1-叠氮基-3,5-二对氯苯甲酰基-2-脱氧-D-核糖的合成方法

2.1实验条件

2.2实验路线设计

2.3实验操作

2.4实验讨论

第三章4,6-二氯-5-硝基嘧啶衍生物的合成方法

3.1实验试剂和设备

3.2实验路线设计

3.3实验操作

3.4实验讨论

结论与展望

4.1 实验结论

4.2 展望

参考文献

附 录

发表论文和参加科研情况说明

致 谢