pH敏感型聚合物胶束共递送姜黄素与阿霉素的研究

摘要

智能两亲性嵌段共聚物纳米胶束可增加疏水性药物的溶解性，并具有肿瘤被动靶向特性，广泛应用于疏水性抗肿瘤药物的递送。药物共递送可实现肿瘤化疗的增效减毒；而且，药物分子的应答释放可使其快速起效。本课题旨在构建两种pH敏感聚合物胶束以实现姜黄素(Cur)与阿霉素(Dox)的共传递，并在肿瘤细胞内酸性微环境下触发药物的释放，实现对癌细胞的快速杀伤作用。
　　选择两亲性聚合物聚乙二醇-聚乳酸(mPEG-PLA)，分别利用乙酰丙酸、戊二酸酐修饰姜黄素分子，得到两种姜黄素单端修饰产物。将这两种衍生物分别与mPEG-PLA反应，制备两种 pH敏感型高分子-姜黄素轭合物:mPEG-PLA-hydrazone-Cur(腙键为pH敏感化学键)和mPEG-PLA-Cur(酯键为pH敏感化学键)。采用透析法，在轭合物胶束内部物理包载阿霉素，构建两种载药纳米胶束即mPEG-PLA-hydrazone-Cur/Dox和mPEG-PLA-Cur/Dox。
　　通过1H-NMR对聚合物的化学结构进行表征，证实了两种聚合物轭合物的成功合成，并根据特征峰的积分面积计算得出 mPEG-PLA-hydrazone-Cur和mPEG-PLA-Cur中姜黄素接枝率分别为88％和39%。
　　利用芘探针荧光光谱法测定mPEG-PLA-hydrazone-Cur的临界胶束浓度(CMC)为7.7±0.1μg/mL，证明胶束具有良好的物理稳定性。采用激光粒度分析仪(DLS)测定聚合物胶束物理载药前后的粒径大小约为90nm，具有被动靶向性。通过透射电镜(TEM)观察到所得纳米胶束均呈大小均一且分布均匀的球形结构。利用高效液相梯度洗脱方法实现姜黄素和阿霉素的同步定量检测。体外释药实验结果表明：不同胶束中两种药物释放行为均呈现pH依赖性，pH值越低，释放越快。
　　本文选用人肝癌细胞HepG2对两种载药胶束的细胞毒性和细胞摄取能力进行考察。结果表明以腙键相连接的载药纳米胶束mPEG-PLA-hydrazone-Cur/Dox具有较强的细胞毒性。细胞摄取实验证明了纳米胶束可实现阿霉素与姜黄素的共递送。
　　综上所述，应用pH敏感型聚合物纳米胶束可实现姜黄素与阿霉素的共递送，有望成为难溶性抗癌药物共递送的高效载体，从而实现多抗癌药物对肿瘤细胞的协同杀伤作用，在降低毒副作用、提高疗效方面具有广阔的应用前景。

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第一章 文献综述

1.1聚合物胶束的简介

1.2酸敏感聚合物胶束用于药物的可控性传输

1.3姜黄素聚合物胶束的研究进展

1.4阿霉素制剂的研究进展

1.5课题的设计思路及研究意义

第二章 单端姜黄素修饰物的合成

2.1原料、试剂与仪器

2.2姜黄素单端修饰物的合成与表征

第三章 两种pH敏感的姜黄素前药胶束单体的合成

3.1原料、试剂与仪器

3.2 mPEG-PLA-NHNH2的合成及表征

3.4 mPEG-PLA-Cur的合成及表征

第四章 pH敏感姜黄素胶束的制备及性能研究

4.1原料、试剂与仪器

4.2姜黄素胶束临界胶束浓度的测定

4.3 pH敏感的姜黄素前药及其载药胶束的制备及载药性能的研究

4.4 pH敏感的姜黄素载药胶束物理性质的研究

4.6 pH敏感的姜黄素载药胶束体外释药行为的研究

第五章 两种pH敏感的姜黄素载药胶束体外细胞实验研究

5.1原料、试剂与仪器

5.2聚合物单体mPEG-PLA-NHNH2细胞毒性研究

5.3姜黄素载药胶束细胞毒性研究

5.3姜黄素载药胶束的细胞摄取研究

第六章 结论与展望

6.1主要结论

6.2展望

参考文献

发表论文、专利及科研情况说明

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