原料药2-[（二苯甲基）亚硫酰基]乙酰胺（莫达非尼）的改进合成

摘要

2-[（二苯甲基）亚硫酰基]乙酰胺（通用名莫达非尼，Modafinil）是法国药物公司Laboratoire LouisLafon研发的一种新型中枢神经兴奋药物，在临床用于睡眠障碍相关疾病的治疗。莫达非尼在1992年在法国首先上市，在1998年由美国Cephqalon公司获得美国食品和药品管理局（FDA）授权孤儿药身份在美国上市，2017年中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）授权湘北威尔曼制药在中国首次上市。莫达非尼在欧洲，亚洲和其它国家也早已上市，主要的用途是发作性睡病（Narcolepsy）的治疗。发作性睡病（Narcolepsy）也简称嗜睡症，是一种慢性神经性功能疾病，产生不可抑制性睡眠的发生，发病率大约在千分之二，发病机理不清楚，可能与自身免疫方面的因素有关系，目前没有有效的治疗方法，但莫达非尼能有效缓解嗜睡症的常见症状。 目前莫达非尼的合成有几个典型的合成路线和工业化生产工艺，具有各自的特点和缺陷。法国药物公司Laboratoire Louis Lafon的合成工艺主要是以二苯甲醇为原料，通过和硫脲在氢溴酸存在下生成二苯甲硫基甲脒氢溴酸盐，然后在强碱环境下水解得到二苯甲硫醇。另外一个使用的原料是氯乙酸，和二苯甲硫醇进行亲核取代反应，得到二苯甲硫代乙酸，再被过氧化氢在醋酸体系性把结构中的硫氧化成亚砜，得到二苯甲基亚硫酰基乙酸。再经过和硫酸二甲酯反应，把酸转变成酯，再进行下步酯的的氨解反应，得到莫达非尼。 美国Cephalon公司后来收购了法国Lafon药厂，在原来的Lafon二苯甲醇-硫脲工艺基础上，使用了另外一个工业上比较容易得到的氯代乙酰胺为原料，避免了原来工艺中甲酯化硫酸二甲酯的使用和相应的氨解反应。二苯甲醇和硫脲反应，生成二苯甲硫基甲脒氢溴酸盐，氯代乙酰胺直接和由硫基甲脒在碱性条件下水解得到的二苯甲硫醇反应，得到二苯甲基硫代乙酰胺。上面三步反应都是在四氢呋喃-水体系下进行的，二苯甲基硫代乙酰胺不用经过分离，直接进行过氧化氢氧化，得到莫达非尼。这个使用氯代乙酰胺工艺路线，对于操作容易，适合于一锅法的合成操作，收率提高和最终产品的纯化都比以前工艺有很大的改进。 Chemagis公司等对于Cephalon的工艺进行了进一步改进，把二苯甲醇和硫脲反应得到的二苯甲硫基甲脒氢溴酸盐直接和氯代乙酰胺反应，不再经过二苯甲硫醇中间体，反应直接得到二苯甲基硫代乙酰胺，然后经过过氧化氢氧化反应，得到莫达非尼。 莫达非尼的另外一个合成路线不使用硫脲把硫引入结构中，而是使用巯基乙酸为原料。巯基乙酸是个工业上易得的大宗化学品，在酸性催化剂的作用下，与二苯甲醇反应，得到二苯甲硫代乙酸。这步反应的酸性催化剂可以是使用氢溴酸，氢溴酸和乙酸的混合体系，或者单一的乙酸体系。得到的二苯甲硫代乙酸，通过氯化亚砜的作用，在过量氯化亚砜体系中，或者氯化亚砜在不同的溶剂体系，把酸转变成酰氯，然后和氨水或者氨气和酰氯反应生成二苯甲基硫代乙酰胺。通过控制反应温度和时间，使用过氧化氢把二苯甲基硫代乙酰胺氧化成亚砜就得到了莫达非尼。国内大部分莫达非尼合成文献的报道是采用了二苯甲醇-巯基乙酸路线，在氯代乙酸或者氯代乙酸酯的使用，酸性环境的选择，溶剂的选择，和过氧化氢氧化反应温度和时间的控制有所不同，最终得到莫达非尼。 对于二苯甲醇-巯基乙酸路线，最优化的情况可能是使用巯基乙酰胺，这样避免了酸的酰氯制备和随后的氨解反应，但是巯基乙酰胺目前没有商业化供应，而且从文献调研看巯基乙酰胺的制备和储存稳定性有很多问题。 我们研究了莫达非尼的工业化合成工艺，从工业化生产和环保节能的角度出发，参考已经报道的合成文献，对于合成中的原料，助剂和反应条件进行了改进和优化。原料药合成工艺的研究区别于常规的有机合成和方法学研究，重要的莫达非尼合成工艺路线资料是来自专利文献，需要验证，优化和改进，本研究工作中也遇到了文献报道结果不能重复的情况。 我们的研究工作考察了已经报道的莫达非尼的合成工艺，包括二苯甲醇-巯基乙酸路线，和二苯甲醇-硫脲-氯代乙酰胺路线。莫达非尼这样原料药的合成，新路线的突破可能性不大，工业化路线是受起始工业化原料来源的限制，主要的研究工作是反应体系中反应条件的优化和改进，包括不同的参加反应原料，溶剂，温度，等因素。 研究中使用了二苯甲酮为起始原料，对于二苯甲酮到二苯甲醇的的还原反应进行了研究。这个还原反应可以使用常见的硼氢化钠或者硼氢化钾，从工业应用角度讲，我们选择了硼氢化钾。尽管有很多硼氢化还原二苯甲酮反应的报道，但反应结果的重现性存在一定问题，本工作最后选定了使用甲醇作为溶剂，硼氢化钾的使用量为0.5个摩尔当量，给出98%的收率。 利用二苯甲酮的催化加氢制备二苯甲醇应该是工业化生产的首选，但是由于苄基存在的原因，使用钯碳5%，或者10%规格，或者雷尼镍作为催化剂，加氢反应会产生脱氧产品二苯甲烷作为副产物。优化这种二苯甲酮的催化加氢反应，需要对于钯碳或者雷尼镍的活性进行化学修饰和微调，这属于工业生产中的商业机密。本研究工作是第一次把含有钯的钙钛矿氧化物（perovskite）作为催化剂尝试用到催化加氢反应，替代常规的钯碳和雷尼镍作为催化剂。钙钛矿氧化物方便大量制备，而且容易保存，不存在易燃的问题。含有钯的钙钛矿氧化物在工业上的应用是作为催化剂用于汽车尾气的处理，很少用于合成反应催化体系，目前仅有用于Suzuki等偶联反应使用含有钯的钙钛矿氧化物的报道。本工作选择制备了五个典型的含钯钙钛矿氧化物，La1.00Fe0.95Pd0.05O3，La1.00Fe0.90Pd0.10O3，La1.00Co0.95Pd0.05O3，La1.00Cu0.95Pd0.05O3，La1.00Al0.95Pd0.05O3。本工作使用了化学共聚沉淀法制备钯钙钛矿氧化物，使用了水溶性较好的硝酸或者硫酸盐，得到的沉淀在马弗炉在高温下焙烧得到含有不同元素的钯钙钛矿型氧化物。从使用于二苯甲酮的催化加氢反应看，这类含有钯的钙钛矿氧化物具有很好的催化功能，其中La1.00Cu0.95Pd0.05O3表现最好，给出二苯甲醇的收率接近99%，而且延长加氢时间也不会出现二苯甲烷副产物的问题。这类含钯的钙钛矿氧化物作为催化剂的另外一个优点是可以循环套用或者回收利用，本工作初步观察了回收使用La1.00Cu0.95Pd0.05O3进行催化加氢的情况，发现对于产品收率和反应时间没有太明显的影响。 对于从二苯甲硫代乙酸到二苯甲基硫代乙酰胺的两步制备反应，需要优化的因素不多，氯化亚砜用于制备酰氯，然后通氨气，或者滴加氨水进行氨解，得到二苯甲基硫代乙酰胺。 我们对于从二苯甲基硫代乙酰胺到二苯甲基亚硫酰基乙酰胺（莫达非尼）的过氧化氢的反应条件进行了文献验证和进一步的优化，包括过氧化氢在乙酸体系的氧化反应，过氧化氢在甲醇体系中使用浓硫酸催化的氧化反应。使用30%高浓度的过氧过氧化氢在大规模工业生产中存在潜在的爆炸危险性，特别是反应的放热情况和反应温度的控制。本工作探讨了在甲醇和浓硫酸作为催化剂的条件下使用不同浓度过氧化氢对于二苯甲基亚硫酰基乙酰胺收率的影响，发现使用15%的过氧化氢几乎不影响二苯甲基亚硫酰基乙酰胺的收率，但增加了工业化生产的安全性。 我们尝试引进了强酸性阳离子交换树脂代替浓硫酸为酸性催化剂，使用了国产的苯乙烯-二乙烯苯共聚体上带有磺酸基(-SO3H)的阳离子交换树脂型号001×7进行了在甲醇体系中过氧化氢氧化反应的催化，得到了可比性的收率。强酸性阳离子交换树脂的使用优点固体酸催化，树脂是可以方便回收和重复利用。 本工作也试用了钨酸钠作为催化剂用于过氧化氢的氧化反应，也得到了和浓硫酸可比性的收率，但因为钨酸在后处理存在的重金属问题，就没有继续进行优化探讨。过硼酸钠或者过硼酸钾也是一个可能的过氧化氢替代物，本文也尝试了使用过硼酸钠替代过氧化氢进行二苯甲基硫代乙酰胺的氧化反应，但效果甚微。 我们在工艺优化过程中，尝试了工业上广泛使用的过硫酸氢钾（Oxone）替代过氧化氢，得到了很好的效果，收率在90%以上。过硫酸氢钾（Oxone）是固体，是一个产量和使用量很大的消毒剂。和过氧化氢溶液相比，过硫酸氢钾（Oxone）容易保存和处理，不存在爆炸和分解的问题。这个使用过硫酸氢钾的氧化反应是采用了两相体系，使用了四丁基溴化铵为相转移催化剂，有机相使用了乙酸乙酯，二氯甲烷，甲基叔丁基醚，从溶剂回收和操作看，甲基叔丁基醚是比较好的选择。过硫酸氢钾（Oxone）的氧化过程中，室温情况下的反应，没有出现二苯甲基硫代乙酰胺被过度氧化的情况。 在所有过氧化氢对于二苯甲基硫代乙酰胺氧化的文献报道中，把得到的莫达非尼亚砜过度氧化成砜一直是一个比较关注的问题。本工作第一次发现，过度氧化得到的二苯甲基硫酰基乙酰胺会在反应的后处理中自动水解，生成二苯甲醇，这是以前莫达非尼文献没有报道的。 我们对于已经有文献报道的莫达非尼的制备方法进行了部分验证和优化，特别是在二苯甲酮的加氢反应使用了自己制备的含钯的钙钛矿氧化物为催化剂，二苯甲基硫代乙酰胺的过氧化氢氧化反应使用了国产强酸性阳离子交换树脂代替浓硫酸为酸性催化剂，尝试了使用过硫酸氢钾（Oxone）替代过氧化氢溶液对于二苯甲基硫代乙酰胺进行的氧化反应。本工作中这些新的尝试，对于莫达非尼的工业化生产提供了可利用的实验参数和技术支持。

目录

声明

Chapter 1 Introduction on Modafinil

1.1Background on the discovery and development of Modafinil

1.2 The mechanism of action of Modafinil

1.3 Use of Modafinil in clinical and non-clinical applications

1.3.1 The treatment of Narcolepsy

1.3.2 The treatment of Obstructive Sleep Apnea

1.3.3 The treatment of Shift Work Disorder

1.3.4 Modafinil in Military Operations

1.3.5 Modafinil as Cognitive Enhancer

1.3.6 Modafinil in Off-label Medication

1.4 Issues of Addiction to Modafinil

Chapter 2 Literature Review on the Chemical Synthesis of Modafinil

2.1 The Lafon Method

2.2The Carceller Method

2.3 The Mu Method

2.4 The Yao Method

2.5The Fang Method

2.6The Cephalon Method

2.7 The Chemagis Method

Chapter 3 Results and Discussions

3.1 Assessment of the process for Modafinil

3.2The synthesis of benzhydrol 9

3.2.1 Benzophenone reduction with sodium borohydride or potassium borohydride

3.2.2 Hydrogenation of Benzophenone with Palladium on Carbon and Raney Nickel

3.2.3 Hydrogenation of Benzophenone with palladium containing perovskites

3.3The synthesis of diphenylmethylthioacetic acid 6

3.4The synthesis of diphenylmethylthioacetamide 13

3.5The synthesis of diphenylmethylsulfinylacetamide (Modafinil) 2

3.5.1 The Hydrogen Peroxide Oxidation

3.5.2 The Oxone as an alternative to hydrogen peroxide oxidation

3.6 Theuse of Oxone in Modafinil synthesis from the benzhdrol-thiourea one-pot sequence

Chapter 4 Experimental Section

4.1General Points and Chemicals

4.2List of chemicals used for the experiments

4.3Reduction of Benzophenone with potassium borohydride

4.4Hydrogenation of Benzophenone with palladium on carbon(10%)

4.5Hydrogenation of Benzophenone with palladiumon carbon-ethylenediamine

4.6Hydrogenation of Benzophenone with raney nickel

4.7Hydrogenation of Benzophenone with palladium containing perovskites

4.7.1Preparation of the perovskite La1.00Fe0.95Pd0.05O3

4.7.2Preparation of the perovskite La1.00Fe0.90Pd0.10O3

4.7.3Preparation of the perovskite La1.00Co0.95Pd0.05O3

4.7.4Preparation of the perovskite La1.00Cu0.95Pd0.05O3

4.7.5Preparation of th eperovskite La1.00Al0.95Pd0.05O3

4.7.6Hydrogenation of benzophenone with perovskite La1.00Fe0.95Pd0.05O3

4.7.7Hydrogenation of benzophenone with perovskite La1.00Fe0.95Pd0.10O3

4.7.8Hydrogenation of benzophenone with perovskite La1.00Co0.95Pd0.05O3

4.7.9Hydrogenation of benzophenone with perovskite La1.00Cu0.95Pd0.05O3

4.7.10Hydrogenation of benzophenone with perovskite La1.00Al0.95Pd0.05O3

4.8The synthesis of diphenylmethylthioacetic acid 6

4.8.1Using acetic acid as both solvent and catalyst

4.8.2Using trifluoroacetic acid as both solvent and catalyst

4.8.3Using trifluoroacetic acid as catalyst and toluene as solvent

4.9The synthesis of diphenylmethylthioacetamide 13

4.10The synthesis of diphenylmethylsulfinylacetamide (Modafinil) 2

4.11The one-pot synthesis of Modafinil using the benzhydrol-thiourea-Oxone protocol

Chapter 5 Conclusions

参考文献

Appendices

Notes on publications and participation in scientific research

致谢