作为抗癌药物载体的两亲性共聚物的合成及载药性能研究

摘要

两亲性聚合物胶束是近年来出现的一种新型抗癌药物载体,它具有体内外稳定性高、良好的生物相容性、对难溶性药物的增溶作用等性质,同时对肿瘤部位也有一定的靶向作用。 本文首先以辛酸亚锡为引发剂,采用本体聚合法制备五种不同嵌段比例的甲氧基聚乙二醇-聚己内酯两亲性嵌段共聚物,对所合成的聚合物进行了FTIR,1HNMR结构表征。确定了所合成聚合物的结构。用凝胶色谱法对所合成的聚合物进行了相对分子量的测定。1HNMR结果显示,所得产物的分子量与预期分子量基本一致。采用透析法和溶剂挥发法制备不同比例的MPEG-b-PCL,(5:5,5:8)两亲性聚合物胶束,动态光散射结果显示其粒径小于100nm。荧光探针法测定了临界胶束浓度,其临界胶束浓度分别为1.485×10-7mol/L和1.002×10-7mol/L,符合载药聚合物胶束的特点。采用透析法和溶剂挥发法制备了三种抗癌药物MTX,CPT,光动力药物Ce6载药胶束。结果表明MPEG-b-PCL聚合物胶束的对三种药物有不同的载药能力,其中对MTX,Ce6有较好的载药能力。两种不同的载药胶束的载药能力也有差异,其中透析法所制备的载药胶束的载药量大于溶剂挥发法。MPEG-b-PCL的MTX,Ce6载药胶束的体外释放性能显示聚乙二醇-聚己内酯甲氨喋呤载药胶束的体外释放曲线符合Fick Ⅱ扩散动力模型,而二氢卟吩e6载药胶束的体外释放曲线更趋近于零级释放曲线模型。 以L-天冬氨酸为原料,在磷酸催化下合成聚琥珀酰亚胺。用一定比例连有伯氨基的亲水化合物和疏水化合物对聚琥珀酰亚胺进行开环反应,制备了两种不同比例的两亲性的接枝聚天冬氨酸。对所合成的聚合物进行了FTIR,1HNMR表征。采用直接水溶法、溶剂挥发法、透析法三种方法制备了聚合物胶束,结果显示苄基-聚乙二醇-g-聚天冬氨酸(Ⅰ)能够形成胶束粒径在100nm左右的胶束溶液。用荧光探针法测定了苄基-聚乙二醇-g-聚天冬氨酸(Ⅰ)的临界胶束浓度。其CMC为1.832×10-1mol/L,符合载药胶束的要求。研究了苄基-聚乙二醇-g-聚天冬氨酸(Ⅰ)聚合物胶束对抗癌药物MTX、CPT、Ce6的载药能力及释药性能。结果显示对三种抗癌药物均有一定的载药能力,其中对MTX、Ce6的载药能力高于对CPT的载药能力。苄基-聚乙二醇-g-聚天冬氨酸载药胶束的体外释放动力学研究显示,甲氨喋呤和喜树碱载药胶束的体外释放曲线符合Fick Ⅱ扩散动力模型,二氢卟吩e6载药胶束的体外释放曲线趋近于零级释放曲线模型。因此苄基-聚乙二醇-g-聚天冬氨酸(Ⅰ)的二氢卟吩e6载药胶束具有良好的释药性能。 以甘氨酸为桥梁,将分子量为2000的亲水基团聚乙二醇连接在水不溶的喜树碱分子上,合成了聚乙二醇-gly-喜树碱酯。产物结构通过1HNMR,13CNMR,MS确定。产物具有良好的水溶性。采用直接水溶法和溶剂挥发法制备聚乙二醇-gly-喜树碱酯胶束溶液。DSL结果显示,所制备的聚合物胶束的粒径较大,不符合载药胶束的要求。聚乙二醇-gly-喜树碱酯体外释放曲线符合一般胶束的Fick II扩散动力模型,但其释放速度明显慢于接枝聚天冬氨酸包载CPT胶束在PBS溶液中的释放速度。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章 前言

第一节 选题的背景及问题的提出

第二节文献综述

1.2.1 聚合物作为抗癌药物载体研究进展

1.2.2 两亲性聚合物胶束的组成和稳定性

1.2.3 两亲性聚合物胶束的制备方法

1.2.4两亲性聚合物胶束的载药方法

1.2.5 胶束物理性质及测定方法

第三节 抗癌药物的选择

1.3.1 甲氨喋呤

1.3.2 喜树碱

1.3.3 光动力药物二氢卟吩e6(Ce6)

第四节 研究方法及论文结构安排

第二章 甲氧基聚乙二醇-聚己内酯嵌段聚合物的合成、胶束的制备及载药性能研究

第一节 引言

第二节 甲氧基聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物的合成与表征

2.2.1合成路线

2.2.2试剂及仪器

2.2.3实验部分

2.2.4结果与讨论

第三节 胶束的制备及性能测定

2.3.1试剂及仪器

2.3.2胶束的制备

2.3.3 临界胶束浓度的（Critical Micelle Concentration ,CMC）测定

2.3.4胶束的粒径及其分布的测定

2.3.5结果与讨论

第四节 甲氧基聚乙二醇-聚己内酯嵌段聚合物的载药及体外释药性能研究

2.4.1试剂及仪器

2.4.2甲氧基聚乙二醇-聚己内酯嵌段聚合物对甲氨喋呤的载药及体外释药研究

2.4.3 甲氧基聚乙二醇-聚己内酯嵌段聚合物对喜树碱的载药性能研究

2.4.4 甲氧基聚乙二醇-聚己内酯嵌段聚合物对光动力药物二氢卟吩e6的载药及体外释药性能研究

2.4.5结果与讨论

第五节结语

第三章苄基-聚乙二醇-g-聚天冬氨酸的合成、胶束的制备及载药性能研究

第一节 引言

第二节苄基-聚乙二醇-g-聚天冬氨酸的合成与表征

3.2.1 合成路线

3.2.2试剂与仪器

3.2.3实验部分

3.2.4结果与讨论

第三节 苄基-聚乙二醇-g-聚天冬氨酸胶束的制备及性能测定

3.3.1 试剂及仪器

3.3.2 苄基-聚乙二醇-g-聚天冬氨酸胶束的制备

3.3.3 苄基-聚乙二醇-g-聚天冬氨酸胶束的粒径测定

3.3.4 苄基-聚乙二醇-g-聚天冬氨酸(Ⅰ)的临界胶束浓度的测定

3.3.5 结果与讨论

第四节苄基-聚乙二醇-g-聚天冬氨酸的载药及体外释药性能研究

3.4.1 试剂及仪器

3.4.2苄基-聚乙二醇-g-聚天冬氨酸对甲氨喋呤的载药胶束的制备及体外释药性能研究

3.4.3 苄基-聚乙二醇-g-聚天冬氨酸对喜树碱的载药及体外释药研究

3.4.4苄基-聚乙二醇-g-聚天冬氨酸对二氢卟吩e6的载药及体外释药研究

3.4.5结果与讨论

第五节结语

第四章聚乙二醇-gly-喜树碱酯的合成、胶束的制备及体外释药行为研究

第一节 引言

第二节聚乙二醇-gly-喜树碱酯的合成与结构表征

4.2.1 合成路线

4.2.2试剂及仪器

4.2.3 实验部分

4.2.4结果与讨论

第三节 聚乙二醇-gly-喜树碱胶束的制备

4.3.1聚乙二醇-gly-喜树碱胶束的制备方法

4.3.2聚乙二醇-gly-喜树碱胶束粒径的测定

4.3.3结果与讨论

第四节 聚乙二醇-gly-喜树碱的体外释药行为研究

4.4.1试剂及仪器

4.4.2聚乙二醇-gly-喜树碱释药实验方法

4.4.3结果与讨论

第五节小结

第五章结论与展望

参考文献

致谢

个人简历及在学期间发表的学术论文与研究成果