天然抗癌产物Tubulysin D的全合成研究

摘要

Tubulysins是2000年由Hofle等从粘细菌中提取出来的,具有抗细胞有丝分裂活性的一类家族天然产物。Tubulysins的抗癌机理与长春碱类似,能有效的抑制微管蛋白的聚合,从而干扰增殖细胞纺锤体的形成,使细胞分裂停止于G2/M期,最终引发细胞凋亡。其活性是目前重要的小分子抗癌药物(如长春碱、紫杉醇、埃博霉素等)的10-1000倍以上,其中Tubulysin D的活性最好,此外Tubulysins还具有抑制血管新生的作用。因此Tubulysins极强的抗癌优势很快激发了科学界的研究兴趣,正迅速成为一大研究热点。
　　 Tubulysins是由四个复杂氨基酸构成的四肽化合物,从其肽键处断裂可以分为四个片段Mep、lle、Tuv、Tup。其中Mep,lle较容易合成,而Tuv,Tup每个片段有两个手性中心,是合成中探索的重点。
　　 本课题将探索新型的,符合绿色化学要求的手性试剂与高选择性的合成方法来探索Tubulysin D的全合成。我们选择了一种立体选择性好、易结晶、易纯化及大量合成、结构稳定、可回收利用的樟脑内磺酰胺为手性控制试剂,探索了两个关键片段Tuv,Tup的合成。在Tuv的合成中,我们探索了3条路线,通过樟脑内磺酰胺为手性控制的不对称加成反应,3+2偶极加成反应；及一个不对称催化反应,并取得了一定进展。在Tup的合成中也探索了3条路线,樟脑内磺酰胺为手性控制的不对称开环反应,不对称aldol反应,及不对称取代反应,合成了一些重要的接近目标片段的化合物。充分体现了我们选择的手性控制试剂的优越性。我们还根据“药效团”的关系合成了两个Tup片段的类似物。

目录

文摘

英文文摘

符号说明

第一章 绪论

第一节 抗肿瘤药物发展简介

第二节 抗有丝分裂药物抗癌机理

1.2.1 微管蛋白,微管,与细胞有丝分裂的关系

1.2.2 目前以微管为靶点的抗肿瘤药物

第三节 高活性抗肿瘤药物Tubulysins的发现及合成背景

1.3.1 Tubulysibs的发现及高的抗癌活性

1.3.2 合成背景

第四节 课题提出

参考文献

第二章 手性试剂选择与合成

第一节 手性试剂樟脑内磺酰胺的选择

第二节 樟脑内磺酰胺的大量合成路

2.2.1 樟脑内磺酰胺合成路线

2.2.2 结果与讨论

2.2.3 实验部分

第三章 Tuv片段的合成

第一节 烯胺与醛的不对称加成构建Tuv片段

3.1.1 合成路线

3.1.2 结果与讨论

3.1.3 实验部分

第二节 通过3+2反应构建Tuv片段

3.2.1 合成路线

3.2.2 结果与讨论

3.2.3 实验部分

第三节 不对称催化1,4加成反应构建Tuv骨架

3.3.1 合成路线

3.3.2 结果与讨论

3.3.3 实验部分

参考文献

第四章 Tup片段的合成

第一节 丙酰樟脑内磺酰胺对氮杂环丙烷的开环反应构建TUP片段

4.1.1 合成路线

4.1.2 结果与讨论

4.1.3 实验部分

第二节 丙酰樟脑内磺酰胺与醛的不对称aldol反应构建TUP片段

4.2.1 合成路线

4.2.2 结果与讨论

4.2.3 实验部分

第三节 丙酰樟脑内磺酰胺与RI或ROTf的取代反应构建TUP片段

4.3.1 合成路线

4.3.2 结果与讨论

4.3.3 实验部分

第四节 Tup类似物的合成

4.4.1 类似物合成路线

4.4.2 结果与讨论

4.4.3 实验部分

参考文献

第五章 全文总结

附录

附录 A重要中间体化合物的1HNMR和13CNMR

附录 B新化合物的HRMS图谱

附录 C新化合物化合物单晶结构参数

致谢

个人简历及在学期间发表的学术论文与研究成果