胆酸改性树枝状聚合物多分子胶束的构筑及其在药物载体领域的应用

摘要

树枝状聚合物是一类具有精确结构的树枝状的单分散性高分子。其独特的结构特点和生物学性能使其在生物医学领域，尤其是在药物载体领域受到广泛的关注。本文设计并研究了基于树枝状聚合物构筑的多分子胶束的特性及其在药物载体领域的应用。该类胶束结构兼具树枝状聚合物的特性和较大纳米尺度的优势，具有区别于传统胶束的特性，希望通过此项研究为树枝状聚合物在药物载体领域的发展开创新的研究方向。
　　 本研究以商业化的1代聚酰胺-胺(G1 PAMAM)为低代树枝状聚合物模型，利用天然化合物胆酸对其进行修饰合成了多种两亲性树枝状分子。研究表明，胆酸的连接方式和修饰程度对该类胆酸修饰树枝状聚合物的性能具有较大的影响。其中，胆酸通过24位羧基连接到G1 PAMAM构筑的部分取代产物PAMAM1-CA2在水相中能够自组装成多分子胶束，其胶束内部具有两个极性环境不同的疏水性微区。此胶束能够提高疏水性化合物在水相中的溶解度。
　　 PAMAM1-CA2的组装性能与介质的pH和极性有关。在pH为7.4的缓冲液中，形成的多分子胶束为球形，粒径在120nm左右，临界胶束浓度(CMC)为3.6×10-5M(介于嵌段聚合物胶束和小分子表面活性剂胶束之间)。随着介质pH的降低，PAMAM1-CA2的CMC降低。PAMAM1-CA2形成的多分子胶束对疏水性化合物的增溶能力亦与介质的pH值有关：增溶能力随介质pH的降低而降低。
　　 PAMAM1-CA2除在水相中能够发生自组装外，其在有机相中能够形成反相胶束。该反相胶束具有将水相中的亲水性物质萃取到有机相中的能力。PAMAM1-CA2的这种组装性能的环境极性响应性为其辅助药物的跨膜运输提供可能。
　　 生物学评价结果显示PAMAM1-CA2具有较低的细胞毒性。体外实验表明，在PAMAM1-CA2形成的多分子胶束存在下，抗肿瘤药物喜树碱(CPT)在较少的药剂量下都能够明显地抑制肿瘤细胞的生长。而相同条件的G1 PAMAM却不能提高CPT的药效。
　　 树枝状聚合物的多价性为其形成的多分子胶束的多功能化提供了条件。我们选用柠康酸酐对PAMAM1-CA2进一步改性构成多功能的树枝状分子PAMAM1-CA2-CIT。PAMAM1-CA2-CIT在水相中亦能够发生组装形成稳定的纳米胶束结构，其组装体粒径大约为510nm，并具有与嵌段聚合物胶束近似的CMC。改性后的胶束具有更低的细胞毒性，而在酸性条件下，能够提高负载药物的细胞摄入量。此外，对该多分子胶束负载客体的体内器官分布研究结果显示，其负载的客体在肿瘤组织具有明显的聚集现象，证明了该载体具有一定的肿瘤靶向性。因此，该基于低代PAMAM的多功能载体系统是一种具有肿瘤靶向性的，可根据环境pH值变化进行药物释放的智能载体系统。
　　 综上所述，由树枝状聚合物构筑的多分子胶束具有不同于传统嵌段聚合物胶束和小分子表面活性剂胶束的结构和性能特点。其在药物载体领域尤其是智能载体领域具有很高的研究价值。