以鱼尼丁受体为靶标的小分子结合模式的计算机辅助研究

摘要

鱼尼丁受体是广泛分布于动物肌细胞内质网和肌浆网上的钙离子通道蛋白，通过在特定的开放-闭合构象之间转变来调节细胞质内钙离子浓度变化，维持细胞稳定的生理机能。由于鱼尼丁、咖啡因等小分子配体能与鱼尼丁受体发生特异性结合，使其维持开放构象，引起细胞内钙离子浓度失衡，故鱼尼丁受体在农药研发过程中是一种理想的靶标分子。
　　近年来，以鱼尼丁受体为靶标开发出的农药分子有氟虫酰胺、氯虫酰胺等，均对鳞翅目昆虫有良好的药效，而对哺乳动物安全低毒。但这些小分子配体与鱼尼丁受体的具体结合模式，以及在不同物种间产生药效差异的原因，尚未有文献进行详细报道。造成这一空白的主要原因，一方面是由于鱼尼丁受体这一靶标过于巨大，无法获得完整的蛋白质三维结构模型;另一方面是由于鱼尼丁受体与多数小分子配体的结合发生在靠近C端的跨膜区域中，该区域不易形成单晶，无法用衍射法测定其局部结构。关于蛋白质结构方面知识的匮乏使得后续的分析工作难以展开。
　　本文首先通过蛋白质同源模建的方法，试图给出小菜蛾的鱼尼丁受体在C端跨膜区域的三维结构模型。在此基础上，通过多种分子对接方法来研究鱼尼丁与氟虫酰胺两类分子在与鱼尼丁受体结合模式上的异同，并以此解释氟虫酰胺对不同物种产生药效差异的原因。最后，利用定量构效关系的方法，本文分析了一些氟虫酰胺类似物中不同取代基及分子手性对药效的影响，为设计其他高活性的小分子药物提供了参考。

目录

声明

摘要

第一章 引言

第一节 鱼尼丁受体的结构与功能

第二节 鱼尼丁对鱼尼丁受体的作用

第三节 以鱼尼丁受体为靶标的杀虫剂研发进展

第二章 计算机辅助药物设计的方法

第一节 蛋白质模建

2．1．1 蛋白质分子的同源模建

2．1．2 蛋白质分子的线串法模建

2．1．3 蛋白质分子的从头算模建

第二节 分子对接

2．2．1 分子对接理论基础

2．2．2 分子对接方法分类

2．2．3 常用分子对接软件

第三节 定量构效关系(QSAR)

2．3．1 QSAR理论基础

2．3．2 CoMFA方法简介

第三章 鱼尼丁受体与小分子配体结合模式的研究

第一节 鱼尼丁受体三级结构的模建

3．1．1 二级结构预测与序列比对

3．1．2 小菜蛾鱼尼丁受体C端结构域的同源模建

3．1．3 同源模建的结果分析

第二节 鱼尼丁受体与小分子配体的对接

3．2．1 方案设计

3．2．2 对接结果及讨论

第三节 氟虫酰胺类似物的定量构效关系

3．3．1 方案设计

3．3．2 结果分析与讨论

第四章 结论与展望

参考文献

致谢

个人简历