帕立骨化醇和抗球虫药常山酮的合成研究

摘要

本论文由两部分组成:
　　Ⅰ帕立骨化醇的合成研究
　　Ⅱ抗球虫药常山酮的合成研究
　　第一部分:
　　帕立骨化醇(化学名称:19-失碳-1α,3β，25-三羟基-9，10-开环甾体-5(Z)，7(E)，22(E)-三烯），在治疗慢性肾病患者(CDK)的继发性甲状旁腺功能亢进(SHTP)具有很好的疗效，已被广泛使用。帕立骨化醇最早由美国雅培公司(Abbott)开发成药，国内使用该药物主要依靠进口。Deluca等人最早对帕立骨化醇的全合成和半合成做了大量的研究工作。本文在众多帕立骨化醇的合成路线基础上，对其合成路线进行了大量优化和改进，获得了一条新的具有简单、经济、高效的合成路线。该路线以大宗化工原料维生素D2为起始原料，通过环化保护，10，19-双键氧化断裂，形成关键中间体1，10-烯烃，然后进行立体选择性硼氢化氧化引入1α-羟基，最后通过生物转化实现25位羟基化，获得帕立骨化醇，总收率为越位3％。本路线无论是经济成本还是反应收率均要优于文献报道，已应用于该药物的中试工业生产。
　　第二部分:
　　常山酮（化学名称:7-溴-6-氯-3-[3-(3-羟基-2-哌啶基)-2-氧丙基（丙酮基）]-4(3H)-喹啉唑酮），在抗鸡球虫病方面有优良的活性，已被大量广泛使用。然而受限于其中间体哌啶环化合物复杂的合成工艺，国内常山酮的使用只能依靠进口，价格较高，影响了在国内的运用。本文对常山酮合成路线做了大量优化和改进，以2-甲基-3-羟基吡啶为起始原料经过甲基化得到2-甲氧基-3-羟基吡啶，通过催化氢化得到关键中间体哌啶酮，再经溴代及与缩合等反应得到常山酮，总收率可稳定为10％。同时，本文对哌啶环中间体的合成做了大量研究和改进，为工业化生产奠定了良好基础。

目录

声明

摘要

符号说明

第一部分 帕立骨化醇的合成研究

第1章 前言

1．1 维生素D简介

1．2 帕立骨化醇

1．3 本课题的研究意义

1．4 本文合成路线

第2章 实验部分

2．1 溶剂预处理和试剂制备

2．2 分析仪器

2．3 仪器和试剂

2．4 帕立骨化醇的制备

结论

第二部分 抗球虫药常山酮的合成研究

第3章 前言

3．1 抗球虫药概述

3．2 常山酮简介

3．3 常山酮中间体哌啶环国内外合成现状

3．4 本课题的研究意义

3．5 本文合成路线

第4章 以2-甲基-3-羟基吡啶为原料制备常山酮的研究

4．1 制备2-甲基-3-甲氧基吡啶(12)

4．2 制备(3-甲氧基-2-吡啶基)-丙酮(13)

4．3 制备(3-甲氧基-2-吡啶基-丙酮缩乙二醇(14)

4．4 制备(3-甲氧基-2-哌啶基)-丙酮(15)

4．5 制备2-溴丙酮基-3-甲氧基哌啶羧酸烯丙酯(16)

4．6 制备6-氯-7-溴-3-(3-(3-甲氧基-2-(1-烯丙氧羰基)-哌啶基)-丙酮基)-4(3H)-喹唑啉酮(17)

4．7 制备常山酮(10)

第5章 实验部分

5．1 溶剂的预处理和试剂的制备

5．2 分析测试仪器型号及条件

5．3 实验仪器和试剂

5．4 常山酮的制备

结论

致谢

参考文献

附录

攻读硕士学位论文期间发表的论文及科研成果