达氟沙星在健康及鳗弧菌感染牙鲆体内的药动学和药效学研究

摘要

达氟沙星是动物专用的氟喹诺酮类药物，为探讨其在水产养殖病害防治中的应用，进行了达氟沙星在健康及鳗弧菌感染牙鲆体内的药动学和药效学研究。 为建立一种简单经济的药代动力学模型，用鳗弧菌腹腔注射牙鲆进行人工感染实验，并对感染牙鲆进行了血液生理生化指标的测定，观察描述了患病牙鲆的外观症状及有关组织器官的病理变化。结果表明：(1)与健康鱼相比，患病鱼的红细胞数、血红蛋白、血小板数、Cl-、Na+等显著下降，而白细胞数、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌苷(Cr)、K+极显著增加，说明牙鲆经鳗弧菌感染后在药物吸收、代谢等方面的生理功能受到严重损害；(2)患病鱼的肝、肾、脾等组织细胞均发生实质性病变；(3)牙鲆每千克体重腹腔注射鳗弧菌2.0×107～3.0×107cfu可复制出感染疾病模型。感染结果临床症状明显，解剖显示病变典型，血液生化指标反映肝肾内脏发生病变，以上指标表明疾病模型构建成功，该模型复制的方法可靠且具有可重复性。 牙鲆单剂量静注(健康)和口灌(健康对照和鳗弧菌感染)达氟沙星，进行健康和鳗弧菌感染牙鲆药代动力学和生物利用度的研究。药物浓度用高效液相色谱法测定，数据采用MCP-KP自动化药动学分析程序进行分析。结果表明：健康牙鲆静脉注射达氟沙星(5mg·kg-1)，血药经时过程符合无吸收一室开放模型。口灌给药(10mg·kg-1)健康及感染牙鲆的血药浓度与时间关系均符合一级吸收一室开放模型，肝脏和肾脏中药物浓度与时间关系均符合一级吸收二室开放模型。比较达氟沙星在牙鲆体内的药代动力学参数，可以看出鳗弧菌感染导致牙鲆肝肾脏的tmax值由2.956、9.672h降至2.481、3.331h；AUC值由65.946、113.13mg·h-1·L-1降至45.815、85.072mg·h-1·L-1；V值由0.260、0.444L·kg-1降至0.190、0.335L·kg-1；Cl值由0.012、0.191mL·kg-1·h-1降至0.009、0.007mL·kg-1·h-1，t1/2β值由25.272、31.343h增至81.578、114.478h。达氟沙星在健康牙鲆体内的生物利用度为71.21％，而在感染牙鲆体内仅有58.17％。疾病感染导致达氟沙星在牙鲆体内的吸收、分布和消除均减慢，达峰时间延长，生物利用度降低。比较达氟沙星在健康和感染牙鲆体内药代动力学特征的差异，对于探讨疾病对药代动力学的影响机理和指导临床合理用药等具有一定的理论价值和实践意义。 采用试管液体二倍稀释法测得达氟沙星(danofloxacin)对鳗弧菌的最小抑菌质量浓度(MIC)为0.0625μg·mL-1，最小杀菌质量浓度(MBC)为0.125μg·mL-1。临床药效试验表明，达氟沙星以5、10、20mg·kg-1和恩诺沙星以10mg·kg-1口灌给药，感染鳗弧菌牙鲆的死亡率分别为27.5％、7.5％、0、12.5％，治愈率分别为52.5％、87.5％、92.5％、85％，而感染不给药组(阳性对照组)牙鲆的死亡率为52.5％、自愈率为32.5％。同剂量的达氟沙星组与恩诺沙星组比较，死亡率偏低，治愈率和增重率相对较高，说明达氟沙星对感染鳗弧菌牙鲆的治疗效果优于恩诺沙星。结合达氟沙星优良的体外抑菌活性和临床治疗效果，表明该药在防治海水养殖鱼类细菌性感染疾病方面具有广阔的临床应用前景。

目录

文摘

英文文摘

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引言

第一章 文献综述

第二章 达氟沙星在健康和鳗弧菌感染牙鲆体内的药物代谢动力学比较研究

第三章 达氟沙星对鳗弧菌感染牙鲆的临床药效学研究

小结

附录

致谢