多球壳菌素介导芽殖酵母细胞寿命调控的部分机制

摘要

衰老是一个复杂不可逆的生理过程，其表现主要包括生物学功能随时间下降、对多种压力的抗性下降及对各种疾病的易感性增加等三个重要的方面。研究显示基因组稳定性、端粒损耗程度、表观遗传学、蛋白质稳态、线粒体状态、营养感应、细胞间通讯、干细胞更新和组织再生能力等分子标志与衰老密切相关。衰老研究的主要目标之一在于通过发展干预措施和手段（如已经研究较为深入的热量限制干预和首个应用于临床试验的二甲双胍药物干预等）从而延缓衰老以及其相关疾病的发生发展，进而延长个体的健康寿命，因此，阐明衰老的分子机制，进而找到相应的抗衰老药物或干预方法以及其作用靶点对于衰老研究至关重要。 多球壳菌素（Myriocin），分子式C12H39NO6，是昆虫病原真菌冬虫夏草的代谢物，又名ISP-1，它能够强效和高度选择性地抑制鞘脂合成第一步限速反应酶—丝氨酸棕榈转移酶 (SPT)的酶活，从而降低鞘脂前体物鞘氨醇的生物合成。已有研究表明，多球壳菌素也许可以作为治疗心血管疾病（如动脉粥样硬化）的潜在重要靶向药物。基于肥胖症以及I 型和II型糖尿病的动物模型研究显示，多球壳菌素处理抑制神经酰胺的从头合成可以改善模型的葡萄糖稳态及其全身胰岛素应答。 我们前期研究显示多球壳菌素可以通过作用于衰老及寿命的相关信号通路（降低TORC1、PKA的活性及激活Snf1）显著延长芽殖酵母以及通过依赖于压力应答类蛋白激酶Sty1延长裂殖酵母的寿命。为进一步阐明多球壳菌素延长芽殖酵母细胞寿命的作用机制，本文在前期研究基础上，利用生物信息学手段（主成分分析、热图分析、差异基因表达分析、GOTerms聚类和Signaling pathways分析）分析了多球壳菌素对芽殖酵母细胞转录组的影响，并对部分有显著差异的生信分析结果进行了功能验证实验。主要生物信息学分析结果显示多球壳菌素对线粒体相关功能、肌动蛋白动态、过氧化物酶体功能有显著影响。通过对ROS水平、线粒体跨膜电位、线粒体呼吸链相关蛋白表达、肌动蛋白动态以及过氧化物酶体数量的测定，我们发现多球壳菌素可以调控线粒体呼吸功能，增强肌动蛋白动态及增强过氧化酶酶体数目。本研究为深入阐明多球壳菌素的抗衰老机制提供了依据和线索，为下一步开发和应用多球壳菌素延缓衰老及控制衰老相关疾病的发生发展提供理论依据。

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