不对称共轭加成法合成手性双环烷烃研究

摘要

含有手性双环烷烃结构的化合物大量的存在于自然界中,是很多药物的主要活性成分,也是很多药物合成的中间体。互为旋光异构的手性化合物对生物体的药理作用往往全然不同,需要分离后使用。手性混合物的分离除了需要稳定的手性环境以外,还需要花费大量的时间、能源和经费,因此对手性双环烷烃进行定向的、高效的、选择性的手性合成成为了有机化学中最为热门的研究方向之一。有机小分子催化的不对称合成方法,因其低毒性、低成本、易合成、稳定性高、无污染等优点而被引入到手性双环烷烃的合成中,但有机小分子催化剂目前还存在通用性低、用量较大、立体选择性较弱以及产率还不够高等亟需解决的问题。
　　本文研究出了一种立体选择性好、产率高的一步合成手性双环烷烃的新方法。
　　首先,本文对原有的环化前驱体合成方法进行了改进,选择了不同的溶剂和碱做测试,确定了丁基醇钾在四氢呋喃溶剂体系中催化烯丙基丙二甲酸甲酯和α,β-不饱和硝基烯发生的不对称共轭加成反应为最佳条件,并得到了主链上不含有氧杂原子的环化前驱体。该法不仅立体选择性强的、产率高,还拓展了环化前驱体的种类。
　　其次,本文研究了不同取代基对于反应的影响,证实了合成环化前驱体的反应是按照设计选择的不对称共轭加成反应机理进行的,即碱夺取烯丙基丙二酸酯中的酸性氢得到烯丙基负离子,烯丙基负离子进攻远离硝基的裸露的碳原子核,从而得到环化前驱体。
　　再次,本文还研究出了一种合成环化前驱体的新方法。我们首先合成了一种含有脯氨酸结构的二苯基脯氨酸硅醚催化剂cat26,并用该催化剂催化了α,β-不饱和硝基烯和丙烯发生不对称共轭加成反应,并进一步扩链得到了含有三个手性碳且不含氧杂原子的环化前驱体。由该法合成环化前驱体不仅立体选择性好,产率较高,而且为得到含有多个手性碳原子的环烷烃奠定了基础。
　　最后,本文采用了自由基串联反应的方法,将两个成环的步骤,用同一种反应条件串联起来发生环化反应,即用DBU引发自由基反应,Ag2O作单电子传递剂,I2做离去基团,催化前驱体一次闭环,得到了双环[n.1.0]烷烃。闭环反应过程中还充分利用了分子自身的空间位阻效应,有效地控制了反应试剂的进攻方向,提高了立体选择性,并最终研究出了一种立体选择性高、产率高的合成方法。

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1 绪论

1.1 小分子催化的不对称共轭加成反应

1.1.1 烯胺活化

1.1.2 亚胺正离子活化

1.1.3 氢键活化

1.1.4 相转移催化法

1.1.5 小结

1.2 环化反应的研究进展

1.2.1 利用Simmon-Smith环丙烷化反应合成双环结构烷烃

1.2.2 利用Kulinkovich环丙烷化反应合成双环结构烷烃

1.2.3 过渡金属配体催化剂催化双环反应

1.2.4 有机小分子不对称催化双环反应

1.2.5 双环烷化的研究进展

1.3 研究内容及意义

2 双环烷烃前驱体的合成

2.1 不对称共轭加成法合成前驱体的路线设计

2.2 实验结果与讨论

2.2.1 合成条件的优化

2.2.2 取代基对反应的影响

2.2.2 新法合成环化前驱体

2.3 实验部分

2.3.1 实验仪器及药品

2.3.2 实验步骤

2.4 小结

3 具有光学活性的双环[n.1.0]烷烃的合成

3.1 合成双环[n.1.0]烷烃的路线设计

3.2 实验结果与讨论

3.2.1 自由基反应机理

3.2.2 立体选择性的讨论

3.3 实验部分

3.3.1 实验步骤

3.4 小结

4 结论

参考文献

攻读硕士学位期间发表的论文及科研成果

致谢