脑靶向他克林前体药物的合成及性质的研究

摘要

根据血脑屏障的脂溶性特点,该课题以他克林为模型药物,通过制备前体药物来增强药物的脂溶性,达到促进药物透过血脑屏障的目的.系统地研究了他克林前体药物的合成方法,有关理化性质,体外初步稳定性,体外色谱模型预测其透过血脑屏障的能力,体内分布靶向性和药代动力学规律,以及急性毒性等方面的内容,探讨提高他克林疗效、降低毒副作用的可行性.以他克林和苯甲酰氯、丙磺舒、亚油酸为原料,分别合成了N-苯甲酰-他克林(BTHA)、N-二苯甲酰-他克林(DBTHA)、N-丙磺舒-他克林(PTHA)和N-亚油酰-他克林(LTHA),方法简单.所得产物经UV、IR、MS、1H-NMR鉴定,确认为目标产物.对前体药物在不同pH和温度的缓冲液以及血浆中的稳定性进行了研究.其中,N-二苯甲酰-他克林的稳定性受pH和温度影响较大,中性条件下比较稳定,在偏酸或偏碱性的缓冲溶液中较易水解;温度升高,水解加快.在血浆中酶的作用下水解也较快.而其它三种前体药物在各种试验条件下非常稳定.测定了前体药物的溶解度、脂水分配系数.建立了N-丙磺舒-他克林在小鼠心、肝、脾、肺、肾、脑组织和血浆中的HPLC含量测定方法.采用HPLC法分别测定了N-丙磺舒-他克林和他克林溶液小鼠静脉注射给药后药物在体内的分布和药代动力学规律.并以总靶向效率TE、靶向指数TI和相对总靶向效率RTE等参数对前体药物的靶向性进行了评价.测得N-丙磺舒-他克林对小鼠的LD50为55.56mg/kg,是他克林LD50(3.85mg/kg)的6.14倍,证明N-丙磺舒-他克林的全身毒性比他克林显著降低,达到了我们制成前体药物的目的.

目录

前 言

第一部分盐酸他克林系列前体药物的合成

一、合成路线设计

二、试药和仪器

三、前体药物的合成方法

四、N-羧酰-他克林系列化合物的结构鉴定

1、紫外光谱(UV)

2、核磁共振波谱（1H-NMR）

3、红外光谱

4、质谱（MS）

五、小结与讨论

第二部分N-羧酰-他克林系列前体药物的理化性质研究

一、仪器与试药

二、测定方法的建立

(一)他克林的HPLC含量测定方法

(二)N-苯甲酰-他克林的HPLC含量测定方法

(三)N-二苯甲酰-他克林HPLC含量测定方法

(四)N-亚油酰-他克林HPLC含量测定方法

(五)N-丙磺舒-他克林HPLC含量测定方法

三、N-羧酰-他克林前体药物的体外稳定性研究

(一)N-羧酰-他克林在不同pH值缓冲溶液中的稳定性研究

(二)N-羧酰-他克林在不同温度缓冲溶液中的稳定性研究

(三)N-羧酰-他克林系列前体药物在血浆中的稳定性研究

四、N-羧酰-他克林系列前体药物透过BBB的能力预测

(一)N-羧酰-他克林系列前体药物的溶解度的测定

(二)N-羧酰-他克林系列前体药物及他克林的脂水分配系数的测定

(三)生物分配胶团色谱法预测前药物透过血脑屏障的能力

五、小结与讨论

第三部分N-丙磺舒-他克林体内分布及药代动力学研究

一、仪器、药品与动物

二、方法与结果

(一)生物样品中他克林的HPLC测定方法的建立

(二)生物样品中PTHA的测定方法

(三)动物实验方法

(四)数据分析

三、结论与讨论

(一)测定方法

(二)小鼠体内分布研究

第四部分N-丙磺舒-他克林的急性毒性实验

一、试药和动物

二、方法与结果

三、结论和讨论

结论

致谢

参考文献

综述：脑靶向给药方法

简历