DRD4exonⅢ48bpVNTR等5个功能基因多态性和汉族抽动秽语综合症及其认知功能关系的研究

摘要

目的：抽动秽语综合症(GillesdelaTourettesyndrome,GTS)是一种起病于儿童期、复杂的、慢性神经精神障碍，以多种运动和发声抽动为主要临床表现，是抽动障碍中症状最重、预后不佳的一种，其患病率男性大于女性，常伴有强迫、多动等行为和情绪障碍，新的流行病学资料认为抽动秽语综合症的患病率在1.0％～3.8％之间，家系、分离研究发现遗传因素在其发病过程中起着重要作用，候选基因研究尽管发现了一些基因位点和抽动秽语综合症存在不同程度的关联，但迄今为止仍没有发现肯定的致病基因，多巴胺功能失调被认为是抽动秽语综合症发病机制最为重要的假说。近年来链球菌感染相关儿童自动免疫性神经精神障碍(Paediatricautoimmuneneuropsychiatricdisordersassociatedwithstreptococcalinfection,PANDAS)概念的提出为研究抽动秽语综合症的发病机制提供了新的思路，自身免疫机制可能参与部分抽动秽语综合症的发病过程。前额叶-纹状体有关的认知损害可能和抽动秽语综合症临床症状相关，认知损害以及和注意缺陷多动综合症、强迫症等较高的共病率严重影响儿童的学业、同伴关系、社会适应能力和生活质量，妨碍儿童个性心理品质的健康发展。为了探讨多巴胺D4受体第3外显子48bp重复多态性、多巴胺转运蛋白1非编码区40bp多态性、儿茶酚胺-氧位-甲基转移酶met/val基因多态性、白介素-1受体拮抗剂第2内含子86bp重复多态性、白介素-1β基因外显子5多态性和抽动秽语综合症以及认知功能之间是否存在关联，作者对86个抽动秽语综合症核心家系进行了研究。 方法：1.采用聚合酶链扩增技术对86个汉族抽动秽语综合症核心家系多巴胺D4受体第3外显子48bp重复多态性、多巴胺转运蛋白1非编码区40bp多态性、儿茶酚胺-氧位-甲基转移酶met/val基因多态性、白介素-1受体拮抗剂第2内含子86bp重复多态性、白介素-1β基因外显子5多态性进行分析，了解等位基因从杂合子父母向子代传递和非传递的频率，用遗传传递不平衡检验分析上述基因多态性和抽动秽语综合症之间是否存在连锁不平衡。2用Stroop测验(Strooptest)、连线测验(trailmakingtest)、言语流畅(verbalfluencytest)、威斯康辛卡片测验(ModifiedWisconsinCardsortingtest)等神经心理学测量工具对抽动秽语综合症患者进行测试，并和51名健康儿童进行比较，了解抽动秽语综合症认知损害特点，对不同共病情况的认知功能也进行了分析，观察上述多个功能基因多态性对抽动秽语综合症及其共病情况的影响。3.用上述部分神经心理学测验工具对抽动秽语综合症患者父母认知功能状况进行调查，对患者父母的认知功能特点进行初步研究。 结果：1.多巴胺D4受体第3外显子48bp重复多态性、多巴胺转运蛋白1非编码区40bp多态性、儿茶酚胺-氧位-甲基转移酶met/val基因多态性、白介素-1受体拮抗剂第2内含子86bp重复多态性、白介素-1β基因外显子5多态性和抽动秽语综合症之间未存在连锁不平衡。2.D4受体第3外显子48bp重复多态性和注意缺陷多动综合症共病组存在连锁不平衡，注意缺陷多动综合症共病组白介素-1受体拮抗剂410bp/240bp杂合子基因型频率和抽动秽语综合症非共病组比较有显著性差异(x2=7.914,P=0.005)，注意缺陷多动综合症共病组240bp等位基因频率和抽动秽语综合症非共病组比较也有显著性差异(x2=7.341,P=0.007)；注意缺陷多动综合症共病组的白介素-1受体拮抗剂86bp重复多态410/240基因型和240等位基因频率和单纯GTS组有显著性差异。3.与正常对照组比较，抽动秽语综合症组在即刻记忆、延迟记忆、Stroop测验(C错误数、纠错数、C时间、CW正确数、CW错误数、CW纠错数和CW时间)、连线测验(AB时间、错误数、犯规数)、威斯康辛卡片测验(正确数、错误数、持续错误数、非持续错误数和分类数)等测验项目上和对照组存在显著性差异，从共病情况来看，注意缺陷多动综合症共病组在Stroop测验部分项目上和抽动秽语综合症非共病组有统计学差异。4.GTS组内COMTmet/met纯合子个体WCST持续错误数少于val/val纯合子个体，携带val等位基因个体在延迟记忆得分、StroopC错误数和威斯康辛卡片持续错误数上和非携带val个体有显著性差异(P＜0.05)；D4受体第3外显子48bp重复多态性、多巴胺转运蛋白1基因多态性、白介素-1受体拮抗剂第2内含子86bp重复多态性、白介素-1β基因外显子5多态性和认知功能之间没有发现显著性差异(P＞0.05)。5.抽动秽语综合症先证者父母和成人正常对照比较发现在言语流畅正确数、威斯康辛卡片正确数、错误数、持续错误数和分类个数上有显著性差异。6.偏相关分析发现，即刻记忆和运动抽动、发声抽动和功能受损呈负相关，连线B犯规数和抽动复合性呈正相关，WCST正确数、分类数和YGTSS运动抽动、功能受损程度呈负相关，而错误数、持续错误数和YGTSS运动抽动、功能受损程度呈正相关。 结论：1.多巴胺D4受体第3外显子48bp重复多态性和抽动秽语综合症中的注意缺陷多动综合症共病个体存在连锁不平衡，提示多巴胺D4受体第3外显子48bp重复多态可能是抽动秽语综合症中的注意缺陷多动综合症共病个体的易感基因或者危险因素。对ADHD共病个体而言，IL－1Ra86bpVNTR240等位基因可能是另一个易感或者危险因素。未发现多巴胺转运蛋白1非编码区40bp多态性、儿茶酚胺-氧位-甲基转移酶met/val基因多态性、白介素1受体拮抗剂第2内含子86bp重复多态性、白介素1β基因外显子5多态性和抽动秽语综合症之间存在连锁不平衡，提示这些功能基因可能在抽动秽语综合症的发病中不起主要作用。2.抽动秽语综合症患者存在记忆、注意和执行功能缺陷，这些缺陷可能和前额叶多巴胺功能失调有关，共病对抽动秽语综合症认知功能有一定影响。3.儿茶酚胺-氧位-甲基转移酶val等位基因对抽动秽语综合症认知功能有负性影响，多巴胺D4受体第3外显子48bp重复多态性、多巴胺转运蛋白1非编码区40bp多态性、白介素-1受体拮抗剂第2内含子86bp多态性、白介素-1β外显子5基因多态性对抽动秽语综合症认知功能无关联。4.抽动秽语综合症父母作为高风险群体也存在执行功能缺陷，这种缺陷可能和儿茶酚胺-氧位-甲基转移酶met/val基因多态有关，提示儿茶酚胺-氧位-甲基转移酶对人类认知功能的影响可能具有普遍性。5.抽动秽语综合症的症状严重程度与部分认知功能有一定相关性。

目录

第一部分DRD4exonⅢ48bpVNTR等5个功能基因多态性和汉族抽动秽语综合症的关联研究

1前言

2材料和方法

3结果

4讨论

5结论

6参考文献

第二部分DRD4exonⅢ48bpVNTR等5个功能基因多态性和汉族抽动秽语综合症认知功能关系研究

1前言

2材料和方法

3结果

4讨论

5结论

6参考文献

综述1 抽动秽语综合症(GTS)的遗传学研究进展

1概论

2家系、双生子、寄养子研究

3遗传模式

4基因组扫描(Genome Scan)和基因作图(Gene mapping)

5连锁分析、关联分析

6候选基因研究

7免疫遗传学

9OCD、ADHD等和GIS的遗传关联

10GTS分子遗传研究的复杂性

11研究展望

12GTS遗传学研究的意义

参考文献

致谢

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