外消旋及手性包甲素类似物的合成

摘要

该文从商品原料6β-羟基莨菪烷-3-酮和3α-羟基-6β-乙酚氧基莨菪烷出发,合成了外消旋及手性(6S)的3α-酰氧基、3α-磺酰氧基、3α-酞胺基、3α-磺酰胺基-6β-乙酰氧基类包甲素类似物19个,其中16个(包括手性化合物)为新化合物.同时筛选出合成(3S,6S)-酰胺类化合物的重要手性中间体,即(3S,6S)-3α-氨基-6β-乙酰氧基莨菪烷较优的制备路线,并且通过改变溶剂提高了合成酚氧类包甲素类似物的手性原料(3S,6S)-3α-羟基-6β-乙酰氧基莨菪烷的得率.经对其中的10个新化合物进行药理活性筛选,发现外消旋3α*对硝基苯甲酰胺基-6β-乙酰氧基莨菪烷、外消旋及6S构型3α-苯磺酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷具拟胆碱活性,进一步对后者的外消旋体进行阿托品拮抗试验,确证它是典型的M胆碱受体激动剂.通过对拟胆碱活性化合物的结构分析,确证3-取代-6β-乙酰氧基莨菪烷结构的包甲素类似物中3α位上的苯磺酰氧基对产生激动活性的影响很大.我们测定了合成的具有6S构型的手性包甲素类似物的比旋光度,将其绝对构型与旋光方向相关联,确证文献报道通过手性酸拆分外消旋体而获得的具有生物活性的两个右旋体均为6S构型,进一步证明了C6位的S构型为活性必需构型.最后,我们对包甲素类似物<'1>H NMR谱中具有明显特征的3-H、6-H、酚胺N-H化学位移值进行讨论、总结,作为合成酞氧、酰胺两大类包甲素类似物<'1>H NMR谱的参考依据.

目录

文摘

英文文摘

一、前言

二、国内外研究现状

三、课题设计和结果讨论

(一)合成线路的设计

1.外消旋包甲素类似物的合成

2.手性包甲素类似物的合成

3.外消旋、手性中间体和手性原料的制备

(二)制备手性中间体方法的筛选

1.(6S)III的制备

2.(3S，6S)-X的制备

3.(3S，6S)-VII的制备

(三)拟胆碱活性的3 α-苯磺酰氧基-6 β-乙酰氧基莨菪烷合成条件的讨论

(四)包甲素类似物1H NMR谱的讨论

(五)药理活性筛选结果及构效关系的讨论

四、结论

五、实验部分

(一)试剂、材料和仪器

(二)实验

1.合成包甲素类似物外消旋、手性中间体的制备

2.外消旋包甲素类似物的合成

3.手性包甲素类似物的合成

4.药理实验

参考文献

附录：谱图索引

附录

综述

致谢

参与完成的课题和已发表的文摘