rhGLP-1（7-36）在中国健康受试者中的安全耐受性与药代动力学研究

摘要

目的：依据药物临床质量试验管理规范(GCP)，研究中国健康志愿者单次及多次皮下注射rhGLP-1(7-36)的药效动力学(PD)；建立血浆rhGLP-1(7-36)浓度的特异性强、快速、灵敏、可靠的检测方法；依据药物临床试验管理规范，研究中国志愿者单次及多次皮下注射rhGLP-1(7-36)的药代动力学(PK)；探讨rhGLP-1(7-36)的PK/PD相关性，为进一步确定临床给药方案提供依据。 方法：(1)筛选42个健康志愿者，男女各半，随机分层至7个剂量组：0.1、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45mg，分别接受单次皮下注射rhGLP-1(7-36)的安全耐受性试验。筛选10名健康受试者，男女各半，接受连续多次给药耐受性试验，0.2mg，每日3次，连续5日。给药前后观察症状、体征及各项实验室检查指标，数据进行方差分析。并密切观察试验过程中的不良反应。(2)采用酶联免疫吸附分析(ELISA)技术对rhGLP-1(7-36)的标准品和人体血浆样本进行定量检测，考察其特异性、灵敏度、测量范围、重现性和回收率。(3)筛选12名健康志愿者，男女各半，分别皮下注射rhGLP-1(7-36)0.1、0.2、0.25mg，进行单次给药药代动力学研究；并考察10名健康志愿者皮下注射0.2mg，每天3次，连续5日的多次给药药代动力学。采用本试验建立的荧光ELISA方法测定血药浓度，DAS2.0软件计算药代动力学参数，考察其单次给药的药代动力学特点；(4)结合PK/PD数据，分析胰岛素水平、血糖与给药剂量的关系，及血药浓度与血糖之间的关系综合确定rhGLP-1(7-36)的性质。 结果：(1)单次给药0.1、0.2、0.25mg，3个剂量组可以安全耐受，0.3mg剂量组超过半数受试者出现恶心呕吐等轻度不良反应，故其他3个高剂量组未进行试验；多剂量给药0.2mg未发生严重不良反应。症状、体征及各项实验室检查指标均在正常范围。(2)本实验建立的测定血浆rhGLP-1(7-36)浓度荧光ELISA测定方法其测定的特异性强，灵敏度、测量范围、重现性和回收率符合生物制品药代动力学研究的测定方法学要求。(3)12名健康受试者单次给药0.1、0.15、0.2mg，其药-时曲线符合一房室模型，Tmax均为18min左右，t1/2为15～17min。Cmax、AUC0-t随剂量增加而成比例增加；多次给药的首末次给药主要药代动力学参数比较差异无统计学意义。(4)rhGLP-1(7-36)给药后胰岛素水平升高，降血糖时间与给药剂量相关，但各剂量组间降血糖维持时间与降血糖幅度差异无统计学意义。 结论：rhGLP-1(7-36)单次给药0.1～0.2mg范围内安全耐受，且药物体内过程呈一级线性动力学特征。0.2mg连续5日给药，安全耐受，药物在体内无蓄积，无严重不良事件发生。本实验建立的荧光ELISA检测方法灵敏、精确、可靠，可以作为其药代动力学研究血药浓度的检测方法。rhGLP-1(7-36)给药后，能显著降低健康受试者的空腹血糖，降糖持续时间与给药剂量相关。rhGLP-1(7-36)给药后起效快，降糖作用持续1小时左右。给药剂量超过0.2mg时，恶心、呕吐等不良反应明显增多，因此剂量应在0.1～0.2mg之间，且此剂量即能产生良好的降血糖效果，餐前皮下注射给药为宜。

目录

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缩略语

前言

第一部分rhGLP-1(7-36)在健康受试者的安全耐受性

第二部分rhGLP-1(7-36)在生物样本中的分析方法研究

第三部分rhGLP-1(7-36)的药代动力学研究

第四部分rhGLP-1(7-36)的药动学-药效学综合研究

结论

主要创新点

参考文献

降血糖药物的研究进展

攻读学位期间发表文章情况

致谢