抗精神病药物对精神分裂症患者脑网络的重塑研究

摘要

精神分裂症是有认知、情感、行为等多维度精神异常且病因未明的重性精神障碍，致残率高，严重影响患者的社会功能。目前研究认为精神分裂症是大脑失连接所致。随着脑影像技术的进步和脑网络理论的引入，精神分裂症大脑结构和功能网络的特异性变化受到了当前研究的广泛关注，认为脑结构和功能网络可能作为精神分裂症的内表型之一。抗精神病药物是治疗精神分裂最有效的手段，抗精神病药物主要作用于多巴胺受体，而多巴胺受体主要分布在基底节。因此本研究以神经影像技术为手段，结合临床治疗数据，探讨精神分裂症患者基底节和全脑网络的特征以及抗精神病药物对这些特征的影响。本研究工作如下： 1.在局部结构层次上，探讨了精神分裂症患者基底节结构改变情况。本研究通过对比精神分裂症患者与健康对照基底节的磁共振各向异性分数（Fractional Anisotropy，FA）值和平均弥散率（Mean Diffusivity，MD）发现，精神分裂症患者基底节部分区域和丘脑存在水分子弥散参数异常，其中有8个感兴趣区（Region of Interest，ROI）FA值降低，并且FA值与患者阳性和阴性症状量表（PANSS）阳性症状分量表评分呈负相关；除左侧苍白球外，其他7个ROI脑区MD值增加。进一步比较两组间的ROI体积可见，患者组双侧壳核ROI体积增加，另外6个ROI体积降低。这一结果表明精神分裂症患者基底节脑区内部是异质性的，各亚区有其特异性变化，并且这些变化与临床症状相关，可能作为我们进行干预的靶点区域。 2.在局部功能网络层次，探讨了精神分裂症患者基底节功能网络改变情况。本研究通过对精神分裂症患者与健康对照基底节脑网络比较发现，精神分裂症患者双侧尾状核间功能连接增强，双侧尾状核与额上回的功能连接增强，双侧尾状核与小脑皮质的功能连接减弱，右尾状核与辅助运动区和中扣带回皮层之间的功能连接减弱。进一步分析发现，患者组病程与右侧尾状核和额上回功能连接改变呈线性正相关，提示精神分裂症脑网络变化是一个渐进的过程。考虑到尾状核在人脑输入信息过滤中的重要作用，相关的异常可能与精神分裂症患者存在的妄想有关。 3.在全脑网络层次，探讨了精神分裂症患者全脑网络改变情况。本研究利用全脑度中心度（degree centrality，DC）方法，通过对精神分裂症患者和相匹配的健康对照脑磁共振影像数据分析发现，精神分裂症患者存在区域脑网络异常，首先提示精神分裂症患者初级皮层DC值降低，高级皮层DC值增高。进一步分析发现精神分裂症患者病程与患者右侧枕中回的DC值线性负相关，异常脑区DC值与患者PANSS评分呈线性相关。其中与PANSS阳性症状分量表评分相关的脑区为左侧舌回，与PANSS阴性症状分量表评分相关的脑区包括枕下回，双侧背外侧前额叶，额上回，中央后回，楔叶。这些结果表明精神分裂症患者的DC值异常是广泛的，但不同脑区的异常可能与不同的临床症状相关，提示精神分裂症患者临床表现可能有其特征性的脑功能网络基础，可以针对性进行研究和干预。 4.探讨了抗精神病药物对精神分裂症患者基底神经节局部功能网络的影响。采用独立成分分析（ICA）和功能网络连通性分析方法，对比精神分裂症患者基底神经节在使用抗精神病药物6个月前后的脑影像发现，精神分裂症患者在抗精神病药物治疗后双侧尾状核与双侧额中回、左侧尾状核及左侧壳核功能连接降低，双侧丘脑与左侧尾状核和小脑功能连接降低，左侧丘脑与右侧尾状核功能连接也降低，并且发现治疗后左侧额顶网络和右侧额顶网络之间的功能连接增强，而听觉网络和感觉运动网络之间的功能连接降低。鉴于前面发现精神分裂症患者与健康对照相比，其双侧尾状核间功能连接增强，结合这里发现的抗精神病药物治疗后其连接降低，可能表明抗精神病药物可以通过调节大脑网络连接发挥治疗作用。 5.探讨了不同抗精神病药物对精神分裂症患者全脑网络的影响。采用DC和支持向量回归模型（support vector regression model，SVR）预测分析方法，对比研究了利培酮治疗组、氯氮平治疗组和健康对照组三者间的脑影像数据，结合临床症状评估分析发现，三组间的DC值均存在差异，其中利培酮和氯氮平治疗组间的主要差异在颞中回。进一步基于SVR标识了抗精神病药物治疗起效的重点脑区为丘脑、脑岛及初级感知运动区域，且这些脑区的功能连接特征能很好地预测氯氮平组对阴性症状的疗效。 综上，本研究支持精神分裂症患者基底节及其相关网络和全脑网络均存在特异性的改变，其中部分改变与病程或临床症状相关。抗精神病药物可以在一定程度上改善精神分裂症患者的部分异常脑连接，达到治疗精神分裂症患者的目的。但这些异常脑网络可能是个体化的，需要更多、更细致的研究和临床验证。

目录

声明

第一章 绪论

1.1 研究背景

1.2 精神分裂症的概念变迁

1.3 精神分裂症的神经递质紊乱

1.4 大脑与复杂网络

1.5 精神分裂症脑影像研究

1.5.1 精神分裂症大脑体积变化

1.5.2 精神分裂症脑结构网络变化

1.5.3 精神分裂症大脑功能网络变化

1.6 抗精神病药物与大脑结构和功能网络

1.7 本研究的组成

1.8 本研究的内容安排

第二章 精神分裂症基底节结构特征研究

2.1 引言

2.2 方法

2.2.1 研究对象

2.2.2 影像数据采集

2.2.3 数据预处理

2.2.4 基底节及丘脑区域的提取

2.2.5 统计分析

2.3 结果

2.3.1 FA值和MD值差异

2.3.2 体积差异

2.4 讨论

2.5 本章小结

第三章 精神分裂症基底节功能网络特征研究

3.1 引言

3.2 方法

3.2.1 研究对象

3.2.2 影像数据采集

3.2.3 数据预处理

3.2.4 独立成分分析和确定成分

3.2.5 基底节网络组间统计分析

3.2.6 功能连接分析

3.2.7 功能特性与临床变量的相关性

3.3 结果

3.3.1 基底节网络的空间分布

3.3.2 精神分裂症患者的异常网络

3.3.3 精神分裂症患者尾状核与全脑功能连接差异

3.3.4 功能连接特性与临床变量的相关性

3.4 讨论

3.5 本章小结

第四章 精神分裂症全脑网络度中心度特征研究

4.1 引言

4.2 方法

4.2.1 研究对象

4.2.2 影像数据采集

4.2.3 数据预处理

4.2.4 加权度中心度计算

4.2.5 统计分析

4.3 结果

4.3.1 精神分裂症患者DC值异常脑区

4.3.2 精神分裂症患者异常DC值与临床症状评分相关性

4.4 讨论

4.5 本章小结

第五章 抗精神病药物影响精神分裂症基底节网络的研究

5.1 引言

5.2 方法

5.2.1 研究对象

5.2.2 影像数据采集

5.2.3 数据预处理

5.2.4 基底节网络功能连接计算

5.2.5 空间独立成分分析

5.2.6 功能网络连接分析

5.3 结果

5.3.1 基于种子点的功能连接差异

5.3.2 独立成分分析

5.3.3 功能网络间连接分析结果

5.4 讨论

5.5 本章小结

第六章 抗精神病药物影响精神分裂症全脑网络度中心度的研究

6.1 引言

6.2 方法

6.2.1 研究对象

6.2.2 影像数据采集

6.2.3 数据预处理

6.2.4 度中心度的计算

6.2.5 统计分析

6.2.6 多变量支持向量回归预测分析

6.3 结果

6.3.1 临床资料

6.3.2 主要差异脑区

6.3.3 药物作用对精神分裂症患者DC值的改变

6.3.4 药物预测评估

6.4 讨论

6.5 本章小结

第七章 总结与展望

7.1 全文工作总结

7.2 后续工作展望

致谢

参考文献

攻读博士学位期间取得的成果