4-羟基香豆素类化合物的合成方法学研究

摘要

不少中药、天然产物及临床用药都含有4-羟基香豆素类化合物，该类化合物有抗菌、抗凝血和抗肿瘤等重要生理活性，具有较高经济价值和医用价值，因而作者对此类化合物的合成方法学进行深入研究。 在经过详细的文献查阅后，作者选择邻羟基苯乙酮法合成4-羟基香豆素，对反应所用的碱、溶剂、反应温度和时间及碱的用量等方面进行筛选，最终确立较优化的反应条件，平均收率达到87%，建立了成熟的合成4-羟基香豆素母核的方法。 为了证明该法的高效性和实用性，作者利用合成母核的方法合成了6个香豆素苯环母核上有不同取代基的4-羟基香豆素衍生物。合成的目标化合物中包含6，7，8位分别为吸电子基和供电子基的衍生物，收率为68- 89%。此外，为了提高反应的效率，简化操作，作者还采用微波辐射法进行该类衍生物的合成研究，筛选出微波反应的最优条件，收率可达66-86%。 含4-羟基香豆素母核的经典药物华法林是唯一一个可口服且被批准长期使用的抗凝血药物，目前主要采用苯酚法或乙酰水杨酸法进行合成。作者利用邻羟基苯乙酮法得到母核后，再通过Michael加成，即用4-羟基香豆素与4-苯基丁烯酮在乙醇回流反应下，以86%的平均收率制备得到目标物华法林。 抗金黄色葡萄球菌的新生霉素也含有4-羟基香豆素的母核，在工业上主要通过从链丝菌等细菌培养液中提取，其全合成几无文献报道。作者采用逆合成分析法，将新生霉素分为：4-羟基-3-取代苯甲酰基部分（片断A），3-胺基-4-羟基香豆素母核部分（片断B）和诺维糖部分（片断C），先分别合成三个片断后，再缩合成目标产物。片断A由4-烯丙氧基苯甲酸甲酯作为起始原料，经过Claisen重排、酚羟基保护、Grubbs反应（烯烃复分解反应）、水解成酸、制备酰氯一共五步经典的化学反应制备得到。片断B由2-甲基-1，3-苯二酚为原料，经选择性乙酰化、Fries重排、母核合成法、胺基化及胺基保护一共五步反应得到。片断C以简单的化工原料2，2-二甲基-1，3-环戊二酮为起始物，选择性还原羰基、保护羟基后，经过Baeyer-Villiger 氧化反应进行扩环，再经过Saegusa oxidation得到α，β-不饱和羰基化合物，再经过羰基还原、烯烃双羟基化便可以得到。最后将得到的目标物新生霉素用K-B法进行体外药物敏感性试验，通过t检验证明我们合成所得的新生霉素与市售新生霉素在抗金黄色葡萄球菌（含耐苯唑西林菌株）方面无显著性差异。 综上所述，本课题对4-羟基香豆素类化合物的合成方法学进行了系统深入的研究，建立了高效、经济、简便的合成4-羟基香豆素的方法学，并利用该法合成了母核上不同位置不同电负性取代基的衍生物；在这个方法的基础上，完成了抗凝血药华法林和抗菌药新生霉素的全合成。一共合成了26个化合物，其中目标化合物有9个，化合物结构通过1H NMR、13C NMR及MS进行鉴定。这一工作有利于扩大4-羟基香豆素类临床用药的来源，扩充4-羟基香豆素类化合物的数目，为进一步深入研究该类化合物的构效关系打下了前期基础。

目录

文摘

英文文摘

第一章 前 言

第二章 建立4-羟基香豆素的合成方法学

第三章 4-羟基香豆素类衍生物的合成

第四章 4-羟基香豆素类抗凝血药华法林的合成

第五章 4-羟基香豆素类天然抗生素——新生霉素的全合成及体外抗菌活性验证

第六章 结论、创新点与展望

参考文献

致 谢

第七章 综述 生物活性香豆素类化合物的研究进展

在读期间公开发表的学术论文、所承担的科研项目及获得荣誉

部分化合物谱图