M1胆碱受体别构调节的化学生物学研究

摘要

变构酶和配体门控型离子通道受体的别构调节理论在指导生命科学研究和药物开发方面起重要作用.G蛋白偶联受体(GPCRs)的别构调节研究近来也受到很大关注.M胆碱受体属于CPCRs家族成员,存在M1、M2、M3、M4和M5五种亚型.选择性激动M1胆碱受体改善阿尔茨海默病(Alzheimer'S Disease,AD)症状,并且阻断AD的关键性致病因子A β异常产生和tau蛋白过度磷酸化,有可能改变疾病病理过程(disease-modifying).由于5种亚型M受体同源性很高,很难获得真正的M1受体选择性激动剂,并且长期使用激动剂容易使受体下调而降低疗效.别构调节GPCRs在理论上具有能够达到高度选择性、不易过度激活受体以及模拟生理性调制受体的优点,因此,M1受体别构调节及其化学生物学研究具有重大的理论和应用价值. 本课题利用已知M1受体别构调节剂brucine为探药,从受体别构动力学、M1受体介导的细胞信号转导、组织器官水平的受体激动后效应以及整体动物行为学实验等方面对别构调节M1受体的化学生物学效应进行系统研究.放射配基受体结合动力学实验中,brucine不与正位配基[<'3>H]NMS竞争M1受体结合位点,表明其不结合M1受体

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摘要

缩略词表（ABBREVATION）

前言

第一部分M1受体别构调节的亚型选择性

材料与方法

实验结果：

讨论：

第二部分M1受体别构调节的信号转导途径

材料与方法

实验结果

讨论

第三部分M1受体别构调节剂的神经保护作用

材料与方法

实验结果：

讨论：

第四部分M1受体别构调节剂对学习记忆的影响

材料与方法

实验结果：

讨论：

结论

参考文献

致谢

综述G蛋白偶联受体的别构调节

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