慢性肾病对冠心病发病和预后影响临床研究

摘要

冠状动脉粥样硬化性心脏病作为一种慢性进展性疾病，发病原因复杂，涉及高血压、糖尿病和血脂异常等传统危险因素，也与炎症反应加剧、内皮功能损害和肾功能损害等非传统因素有关。大量研究显示，肾功能不全患者冠心病罹患率显著高于普通人群，且即使轻度肾功能损害也与冠心病不良预后有关。肾功能不全与冠心病介入治疗及其预后息息相关。由于在介入治疗过程中使用对比造影剂，肾功能不全患者发生造影剂肾病的风险高，且预后不良；植入药物洗脱支架后，虽然有效降低了支架内再狭窄的比例，但可能增加肾功能不全患者支架内血栓的发病率，并导致心源性死亡和心肌梗死的发生。虽然近年来强化他汀类药物治疗可有效稳定粥样斑块，改善冠心病患者预后，但在肾功能不全患者中，其疗效和安全性仍有待于进一步考证。因此，重视冠心病患者的肾功能水平，进一步研究和合理决策肾功能不全患者的治疗方案，预防肾功能进一步衰退，对改善该人群的预后具有十分重要的意义。 [研究目的] 1．分析肾功能损害等危险因素对稳定性心绞痛患者冠状动脉（冠脉）病变程度的相关性，并建立评估冠脉病变的数学模型。 2．比较等渗和低渗造影剂在肾功能不全患者中应用的安全性。 3．评估肾功能损害对雷帕霉素洗脱支架术后支架血栓的影响。 4．比较阿托伐他汀对冠心病合并慢性肾功能不全（CKD）及肾功能正常患者预后的影响 [研究内容] 第一部分：入选1024例行冠脉造影稳定性心绞痛患者，分为病变组（625例）和对照组（399例），评估肾功能损害等冠心病危险因素，以Logistic回归结合ROC曲线分析其与冠脉病变的相关性，并建立评估冠脉病变的回归模型。 第二部分：入选499例接受冠脉造影术或介入治疗的肾功能不全患者，随机应用等渗造影剂碘克沙醇（254例）或低渗造影剂碘帕醇（245例），比较两组造影剂肾病的发生率，并分析相关影响因素。 第三部分：入选1174例接受冠脉介入治疗并植入雷帕霉素洗脱支架的患者，比较肾功能不全患者（309例）和肾功能正常患者（865例）的主要心脏不良事件（MACE）和支架血栓发生率，并分析增加支架血栓发生率的影响因素。 第四部分：720例行冠脉造影患者给予阿托伐他汀20mg/d，测定肾功能及相关生化指标，依据eGFR<60 ml/min?1.73m2将患者分为CKD组（297例）和肾功能正常组（423例）。随访观察患者全因死亡、再次ACS发生率。 [研究结果] 第一部分：回归分析显示尿蛋白肌酐比值＞7.25ug/mg（OR=3.6；95％ CI 2.6～4.9；P＜0.001）；hsCRP＞20mmol/L（OR=3.2；95％ CI 2.3～4.4；P＜0.001）；GFR＜60 ml/min?1.73㎡（OR=2.3；95％ CI 1.4～3.8；P=0.002）；LVEF<50％（OR=2.3；95％ CI 1.4～3.6；P=0.001）；低密度脂蛋白＞2.6mmol/L（OR=2.1；95％ CI 1.6～2.9；P＜0.001）；吸烟史（OR=2.0；95％ CI 1.4～2.8；P＜0.001）；男性（OR=1.8；95％ CI 1.2～2.6；P=0.002）；糖尿病（OR=1.6；95％ CI 1.1～2.4；P=0.023）及高血压（OR=1.5；95％ CI 1.1～2.1；P=0.007）为冠脉病变相关的独立危险因素。建立评估冠脉病变回归模型：P/（1-P）=EXP（-2.453 + 1.270×尿蛋白肌酐比值＞7.25ug/mg + 1.158×hsCRP＞20mmol/L + 0.819×GFR＜60 ml/min?1.73㎡ + 0.813×LVEF<50％ + 0.761×低密度脂蛋白＞2.6mmol/L + 0.676×吸烟史 + 0.594×男性 + 0.459×糖尿病 + 0.425×高血压）。ROC曲线下面积0.811，切点为0.977，敏感性49.0％，特异性92.7％。 第二部分：两组患者一般情况、心血管和肾脏特点、预防性和长期药物治疗及手术操作无显著差异，造影剂肾病发生率（7.5％ vs. 12.2％; P=0.07）、血清肌酐升高程度（0.10 ? 0.17 vs. 0.11 ? 0.21; P=0.71）和肾小球滤过率估计值（eGFR）降低程度（-3.45 ? 5.96 vs. -2.83 ? 8.63; P=0.35）也无显著差异。多元逐步回归分析显示应用低渗造影剂是增加造影剂肾病发生率的独立影响因素（OR=2.4; 95％ CI 1.2 to 4.6）。在糖尿病患者（OR=3.1; 95％ CI 1.2 to 8.4）、中度肾功能不全患者（OR=2.0; 95％ CI 1.0 to 4.1）和接受冠脉介入治疗的患者（OR=2.0; 95％ CI 0.9 to 4.5)中，应用低渗造影剂也增加造影剂肾病的发生率。两组间非肾脏不良事件发生率无显著差异（0.4％ vs. 0.8％; P=0.54）。 第三部分：随访期内（平均18.9±9.2个月），肾功能不全患者支架血栓发生率显著增高（5.5％ vs. 1.7％，P<0.001），严重肾功能不全（eGFR<30 ml/min?1.73m2）是增加支架血栓发生率的独立影响因素（OR=4.5，95％CI 1.4-15，P=0.011）。糖尿病（13.0％ vs. 3.6％，P=0.010）和左室射血分数＜50％（11.6％ vs. 1.9％，P=0.004）患者亚组分析显示，肾功能不全患者支架血栓发生率显著高于肾功能正常患者。在多支病变、钙化病变、分叉病变及靶病变血管重建患者亚组中，肾功能不全并不增加支架血栓的发生率（P>0.05）。 第四部分：平均随访时间16.4±7.5个月。CKD患者与肾功能正常患者全因死亡人数分别为24例（8.1％）和16例（3.8％），COX回归分析显示去除年龄因素影响后，两组间差异显著（P=0.02 HR=0.47[CI 0.25，0.89]）。术后1月hsCRP降低30％以上的患者共235例，随访期内全因死亡7例（3.0％），hsCRP降低30％以下的患者共485例，随访期内全因死亡33例（6.8％），两组相比远期死亡率差异显著（P=0.03 HR=2.5 [CI 1.1，5.7]）。CKD亚组术后1月LDL降低30％以上的患者共204例，随访期内再次发生ACS共8例（3.9％）；LDL降低30％以下的患者共93例，随访期内再次发生ACS共7例（7.5％），两组相比差异显著（P=0.047 HR=2.8 [CI 1.0，7.7]）。所有术后1月hsCRP降低30％以上的患者共103例，随访期内全因死亡4例（3.9％），再次发生ACS共1例（1.0％）；hsCRP降低30％以下的患者共194例，随访期内全因死亡20例（10.3％），再次发生ACS共14例（7.2％），两组相比远期死亡率（P=0.03 HR=3.3 [CI 1.1，9.8]）和再次ACS发生率（P=0.03 HR=9.3 [CI 1.2，70.6]）均显著降低。 [结论] 1. 肾功能损害等危险因素与冠脉病变显著相关。Logistic回归模型对无创评估冠脉病变有一定的临床实用价值。 2. 高危患者行冠脉造影和介入治疗时，应用等渗造影剂比低渗造影剂具有更高的肾脏安全性。 3. 肾功能不全，尤其是合并糖尿病、低左室射血分数和严重肾功能不全（eGFR<30 ml/min?1.73m2）的患者冠脉植入雷帕霉素洗脱支架后发生支架血栓的风险显著增高。 4. 冠心病患者应用阿托伐他汀治疗后，早期hsCRP降低程度与远期死亡率显著相关，合并CKD的患者早期获益与晚期预后相关性更显著。早期监测hsCRP对评估预后和指导强化治疗的必要性具有重要的临床意义。