早期筛查原发性甲旁亢和家族性肿瘤性钙化症家系研究

摘要

第一部分背景原发性甲状旁腺功能亢进症（Primary hyperparathyroidism）是一种常见的内分泌疾病。经典的原发性甲旁亢除典型的临床表现外还有高钙血症以及血清甲状旁腺激素（PTH）升高，而无症状的原发性甲旁亢患者血钙可轻微升高甚至正常。随着血钙和血清PTH检测的普及，正常血钙高PTH 血症患者越来越多，有些可能即为正常血钙的原发性甲旁亢。但仍不清楚这部分患者的生化改变能在多大程度上提示有发展到原发性甲旁亢的风险。 目的：通过与手术确诊的原发性甲旁亢以及继发性甲旁亢患者的临床生化特点进行比较，在正常血钙高PTH 血症患者中初步提出正常血钙的原发性甲旁亢生化改变的阈值。 方法：130 名高PTH 血症患者根据病史以及生化检查，术后病理结果分为血钙增高的原发性甲旁亢组(确诊组a)、正常血钙的原发性甲旁亢组(确诊组b)、继发性甲旁亢组(继发组)以及需观察的正常血钙高PTH 血症组(观察组)。分析比较四组患者临床表现和生化检查的差异；并对其中78名正常血钙的患者行高钙抑制试验，计算血清PTH 抑制率，并进行ROC分析。 结果：1)血钙增高的原发性甲旁亢(确诊组a)临床表现、生化异常较正常血钙的原发性甲旁亢(确诊组b)更严重。2)四组患者血清25(OH)D3 水平均低于50nmol/l。确诊组a 血清25(OH)D3 水平更低。3)78 名行高钙抑制试验的患者中，确诊组b年龄较大(P<0.001)，血钙更高(P<0.001)。高钙抑制试验提示确诊组b 120 分钟血清PTH 抑制率较继发组（P<0.001）及观察组小（P<0.001）。4）相关性分析显示血清PTH 抑制率与血钙呈负相关，与骨密度呈正相关。5）ROC曲线示：确诊组b 与观察组间，血钙大于2.545mmol/l时诊断的敏感性和特异性最佳，分别为77％和95％；血清PTH 抑制率小于68.5％时敏感性和特异性最佳，分别为69％和88.9％。确诊组b 与继发组间，血钙大于2.33mmol/l 敏感性和特异性最佳，分别为100％和91％；血清PTH 抑制率75.5％时敏感性和特异性最佳，分别为63.6％和100％。6）Logistic 回归分析: 血钙越高、PTH 抑制率越低(抑制幅度小)、B 超发现甲状旁腺占位，则越支持原发性甲旁亢的诊断。 结论：血钙仍是诊断原发性甲旁亢最关键的因素，正常血钙的原发性甲旁亢患者中血钙已较观察组显著升高。原发性甲旁亢患者维生素D 缺乏十分普遍。综合考虑基础血钙及高钙抑制试验120 分钟血清PTH 抑制率结合甲状旁腺B 超结果，有助于从正常血钙高PTH 血症患者中筛查出今后可能发展到原发性甲旁亢的患者。 第二部分背景家族性肿瘤性钙化症（FTC）是一种罕见的严重的常染色体隐性遗传病，在国内尚未见报道。其特征是进行性软组织钙化及其引起的压迫症状、高磷血症、血钙正常以及伴有或不伴有1,25-(OH)2-VitD3增高。 该病的发病机制至少与2个基因的失活性突变有关，分别为UDP-N-乙酰半乳糖胺基转移酶3(UDP-GalNAc transferase 3 ，GALNT3)基因和成纤维生长因子23(FGF 23)基因。 目的：分析一个中国人家族性肿瘤性钙化症家系的临床特征和遗传学改变。 方法：对一名反复出现髋部及双足底肿块的13岁男性患儿进行各项生化、激素水平测定及影像学检查，并行手术治疗和病理学检查。采集并抽提患者及其家系成员(共9人)全血DNA样本，对该患者及其亲属的GALNT3及FGF23基因采用PCR扩增产物直接测序方法明确家族性肿瘤性钙化症基因诊断。 结果：结合患者临床表现为反复出现的右髋部肿块，实验室检查提示高血磷、正常血钙、血清PTH正常、血清25(OH)D3水平正常，影像学检查提示异位钙化，病理结果示肿瘤性钙化症以及其姐姐也有类似病史，可确诊先证者为家族性肿瘤性钙化症。测序结果显示该患者GALNT3基因第2号外显子上有2个新的纯合性错义突变(R180H以及I220N)。家系研究发现其姐姐在同一基因位点有相同的纯合突变，其父母该位点为杂合突变。 其余家族成员均无高血磷、异位钙化等临床表现，基因检测未发现异常。 患者及其家族成员均未发现FGF23基因的突变。 结论：本研究的家系是首例报道的中国人家族性肿瘤性钙化症家系，它的发生同GALNT3基因第2号外显子中2个新的错义突变(R180H和I220N)有关。