α7烟碱型乙酰胆碱受体亚型激动对β淀粉样蛋白水平的影响及机制

摘要

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）是一种以进行性痴呆为主要临床表现的神经退行性疾病。阿尔茨海默病发病的中心学说认为：β淀粉样蛋白被分泌到胞外形成寡聚体，并进一步聚集成难溶性淀粉样斑块，寡聚体和斑块都具有神经元毒性，从而引发阿尔茨海默病的一系列症状。Β淀粉样蛋白是由淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）经过β分泌酶和γ分泌酶顺序剪切后所产生。淀粉样前体蛋白的另一条非淀粉样剪切途径可得到具有一定神经营养作用的可溶性APP片段（α-form soluble amyloid precursor protein，αAPPs）。 迄今为止，许多工作主要集中于研究遗传因素与阿尔茨海默病发病的关系，并且已经获得大量的证据。这些证据表明：遗传变异能够影响β淀粉样蛋白的产生，并与家族型阿尔茨海默病的发生紧密相关。但绝大部分阿尔茨海默病病例属于散发型，由包括遗传因子和环境条件在内的多种因素综合作用导致疾病的发生和发展。这些因素中的受体功能或生理信号等能否以及如何影响β淀粉样蛋白的产生至今也都还缺乏深入的研究。 有研究报道中枢烟碱受体亚型激动可以降低β淀粉样蛋白水平，改善认知功能。在一系列研究的基础上，有人提出包括α7烟碱受体亚型在内的中枢烟碱型乙酰胆碱受体激动可能成为治疗阿尔茨海默病的新靶点。但究竟哪种受体亚型在β淀粉样蛋白的产生中发挥主要作用以及如何发挥作用还不太清楚。因此，建立特异性烟碱受体作用的细胞模型并在此模型上研究特异性烟碱受体亚型激动与阿尔茨海默病发病机制之间的联系等都是有意义的事。 本研究以α7 nAChR为研究对象，在建立共表达淀粉样前体蛋白和α7 nAChR基因的细胞模型上探索α7 nAChR激动后是否以及如何影响β淀粉样蛋白的产生。 首先对转染后的SH-EP1-α7 nAChR-APP695细胞株（转染工作由本实验室研究生前期完成）进行鉴定，证明共表达α7 nAChR和APP695基因的细胞模型已构建成功。在此模型的基础上观察到激动α7 nAChR可以降低细胞外Aβ水平。在进一步的检测中发现细胞外Aβ水平的降低可能与α7 nAChR激动后在一定程度上抑制β、γ 分泌酶活性有关。同时α7 nAChR激动后虽然对α分泌酶活性没有显著性影响但由于总APP的表达量没有明显变化而其淀粉样剪切途径受抑制，从而使得αAPPs水平一定程度上升高。以上结果提示α7 nAChR激动可能对阿尔茨海默病的防治具有积极意义。