外周神经母细胞性肿瘤的临床病理学特征及间变性淋巴瘤激酶与预后相关性的研究

摘要

外周神经母细胞性肿瘤(peripheral neuroblastic tumours, pNTs)是儿童期常见的颅外实体肿瘤，在所有儿童肿瘤相关死亡中约占15％。肿瘤原发部位变化多，其中大部分恶性程度高，发展迅速，易转移，发现时多为中、晚期，一般需要进行多手段联合治疗包括手术、放、化疗等。对于进展期患者即使进行了大剂量的化疗，存活率依然很低。因此，如何评估预后，指导临床医生选择治疗方案一直是pNTs 研究的热点。近来，国际神经母细胞病理委员会从临床、病理角度提出了国际神经母细胞瘤病理分类，将病理诊断与病人的预后联系起来，指导临床治疗，为提高患者的生存率发挥了一定的作用。在基础医学领域，随着分子生物学技术的开展，除了已被大家熟知的一些与预后不良有关的基因学改变外，如：MYCN 扩增、1p 和11q 杂合性丢失以及17q 遗传物质的获得外，近年国外研究发现间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK) 在神经母细胞瘤（neuroblastoma, NB）的发生、发展中也起了关键的作用。目前，国内相关的研究均尚未见报道。
　　 目的：①探讨外周神经母细胞性肿瘤临床、病理学特点以及应用国际神经母细胞性肿瘤病理分类标准在预后评价中的意义；②分析ALK 蛋白在不同分化程度、不同临床分期的NB 的表达及其与临床病理及预后之间的关系；③初步探讨ALK 表达的分子生物学机制。
　　 方法：收集上海儿童医学中心病理科2000 年11 月至2009 年12 月期间135例pNTs 手术标本、临床资料，光镜形态观察，应用国际神经母细胞性肿瘤病理分类复核，免疫组化方法标记Synaptophysin、CGA、S100、Desmin、LCA、CD99等；对其中80 例NB 用免疫组化方法检测ALK 蛋白表达；对56 例ALK 免疫组化阳性表达的标本运用PCR 扩增及DNA 序列测定方法进一步检测ALK21-25 外显子情况，结合随访资料，采用SPSS 统计分析软件进行相关性分析及生存分析。
　　 结果：⑴按国际神经母细胞性肿瘤病理分类标准，135 例pNTs 中神经母细胞瘤80 例，中间混合型节细胞神经母细胞瘤24 例，节细胞神经瘤17 例，结节型节细胞神经母细胞瘤14 例；组织分化良好型90 例，组织分化不良型45 例。根据国际神经母细胞瘤分期系统分期：I、II、III、IV 期分别为22 例、24 例、34例及55 例。135 例患者，存活75 例，死亡60 例。患者生存时间与组织学分型、病理学分类及临床分期均相关。⑵80 例NB 中ALK 阳性70 例，阳性表达率为87.5％，ALK 的表达程度在进展期肿瘤中明显高于早期局限期肿瘤，两者之间有显著差异；ALK 低表达组生存时间大于ALK 高表达组；ALK 的表达程度与肿瘤的组织学分型及INPC 分类无显著相关性。⑶56 例ALK 阳性的标本进行PCR产物测序，除30 例发现存在第21 外显子同义突变，未发现有其他任何基因变异存在。
　　 结论：①INPC分类标准清晰、易操作，对评估预后能提供准确的病理依据；②ALK 的表达程度和肿瘤的侵袭性及预后之间存在联系，ALK 阳性程度高，肿瘤侵袭性强，患者生存时间短、预后差。③本组实验中ALK 异常表达的标本中未发现ALK 21-25 外显子的错义突变，提示野生型ALK 对NB 发生、发展可能起作用；另外，东西方人群肿瘤的地理或种族的异质性的也可能是原因之一。

目录

绪论

第一部分:外周神经母细胞性肿瘤分类与预后关系的研究

第二部分:间变性淋巴瘤激酶在神经母细胞瘤中表达及与预后关系的研究

第三部分:间变性淋巴瘤激酶基因在神经母细胞瘤中突变的研究

结论

参考文献

致谢

综述:间变性淋巴瘤激酶的研究进展

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