糖化白蛋白在特殊人群中的筛查价值及对糖尿病视网膜病变进展的预测作用

摘要

糖尿病是由于胰岛素分泌缺陷和（或）胰岛素作用缺陷（胰岛素抵抗）所致慢性血糖水平升高为特征的代谢疾病。而高血糖对机体的损伤作用主要通过两种方式，即慢性持续性高血糖与波动性高血糖。糖化白蛋白(GA)反映的是糖尿病患者测定前2-3周血糖的平均水平，目前公认为GA对于评价糖尿病患者近期血糖控制情况及反映短期内血糖水平的变化具有较高的临床价值。本研究分别从三部分探讨了GA的进一步临床应用价值，包括GA用于鉴别创伤后的应激性高血糖和隐匿性高血糖，GA在妊娠期糖尿病中的筛查价值和GA对于糖尿病视网膜病变进展的预测作用。
　　第一部分糖化白蛋白在创伤伴高血糖患者中的筛查价值
　　目的: 本研究在创伤后高血糖患者中进行HbA1c及GA的检测，了解隐匿性糖尿病及应激性高血糖的患病率，比较这两组高血糖患者的临床特征间的差异。评估在创伤后高血糖患者中，发生隐匿性糖尿病的危险因素。获得在创伤后高血糖患者中GA鉴别隐匿性糖尿病的最佳切点，为临床上在创伤人群中及时鉴别隐匿性糖尿病提供理论依据。
　　方法: 研究对象为2009年9月至2010年3月我院骨科创伤中心收治的四肢骨折患者。在FPG≥6.1 mmol/L且既往无糖尿病病史的患者中检测HbA1c和GA。以HbA1c≥6.5％作为糖尿病的诊断标准，进行ROC曲线分析，探讨GA在鉴别应激性高血糖和隐匿性糖尿病中适宜的切点。
　　结果: 在2058例四肢骨折患者中，有1435例FPG＜6.1 mmol/L，224例既往有糖尿病病史，共399例(19.4％)患者纳入研究队列。在399例高血糖患者中，153例(38.3％)患者HbA1c≥6.5％，被诊断为隐匿性糖尿病，其余的246例为应激性高血糖。Pearson's相关性分析显示GA和HbA1c显著相关(r=0.887，P＜0.01)。Logistic回归分析表明GA(OR=1.60，P＜0.001)和FPG(OR=1.974，P＜0.001)是鉴别隐匿性糖尿病的独立危险因素。进行ROC曲线分析发现GA≥17.5％是鉴别应激性高血糖和隐匿性糖尿病的适宜切点，其敏感性为73.2％，特异性为99.12％。
　　结论: 在无糖尿病史的骨折后高血糖的患者中，近40％的患者为隐匿性糖尿病。采用GA可以鉴别应激性高血糖和隐匿性糖尿病，其适宜的切点为17.5％。
　　第二部分糖化白蛋白在妊娠糖尿病中的筛查价值
　　目的: 本研究旨在通过建立妊娠糖尿病的研究随访队列，探讨GA在妊娠糖尿病(GDM)中的应用价值。探讨在中国人群中以GA诊断GDM的适宜切点，揭示GA对于妊娠不良结局的影响，并建立风险预测模型;为GDM的诊断和筛查，减少妊娠不良结局的发生提供新的方法。探讨GDM孕妇在孕24-32周时，胰岛素敏感性和胰岛B细胞分泌功能对糖化白蛋白(GA)水平的影响
　　方法: 研究对象来自于上海市第六人民医院妇产科门诊，孕24-28周行50g葡萄糖筛查试验阳性的妊娠妇女。行75g葡萄糖耐量试验(OGTT)，同时进行了HbA1c、GA和胰岛素水平的检测。胰岛素敏感性采用稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和胰岛素敏感性指数(ISOGTT);胰岛B细胞分泌功能采用稳态模型评估法(HOMA-％β)和胰岛素分泌指数（△I0-30/△ G0-30）。进行ROC曲线分析，探讨GA在筛查妊娠糖尿病中适宜的切点。
　　结果: 1010例孕妇纳入研究，50g糖筛阴性共有297例，243例为GDM，470例为50g糖筛阳性/OGTT阴性组。结果发现GDM组和50g糖筛阳性/OGTT阴性组的年龄、孕前BMI、BMI、GA和FPG都显著高于50g糖筛阴性组(P＜0.01)。而GDM组的年龄、孕前BMI、BMI、GA、FPG和收缩压也显著高于50g糖筛阳性/OGTT阴性组(P＜0.01)。ROC曲线显示GA在总人群中鉴别50g糖筛阳性曲线下面积(AUC)分别为0.772(0.739-0.805)。GA≥10.85％鉴别50g糖筛阳性的敏感性为89.5％、特异性52.8％。在进一步分析50g糖筛阳性人群(n=713)中，GDM组的HOMA-IR指数高于对照组，△I0-30/△ G0-30则低于对照组(P＜0.01)。相关性分析显示HbA1c与体质指数(BMI)、收缩压、舒张压和HOMA-IR正相关（r=0.338、0.232、0.322和0.350，P＜0.01）。GA与△I0-30/△ G0-30和HOMA-％β负相关（r=-0.219和-0.171，P=0.001和0.01）。GA与OGTT各点血糖水平的相关性大于HbA1c(0'血糖r=0.511 vs.0.502;120'血糖r=0.420vs.0.367，P＜0.01)。多元逐步回归分析表明舒张压、0'血糖、120'血糖和HOMA-IR是HbA1c水平的独立影响因素。而0'血糖和120'血糖则是GA水平的独立影响因素。
　　结论: GA尚不适合作为GDM的诊断，但可作为判定50g糖筛阳性的方法。GDM孕妇中，GA与空腹及餐后血糖的相关性较HbA1c更为密切，并且和血压及胰岛素抵抗程度无关，可能是GDM患者更好的血糖监测指标。
　　第三部分糖化白蛋白对糖尿病视网膜病变进展的预测作用
　　目的: 糖尿病的诊断标准自从1979年由糖尿病诊断与分类委员会最早公布，已经历了近30年的变迁。2010年美国糖尿病学会(ADA)推荐将糖化血红蛋白(HbA1c)≥6.5％列入糖尿病的诊断标准，这一诊断标准的确定是基于HbA1c和糖尿病视网膜病变的关系。糖化白蛋白（GA，既往称为糖化血清白蛋白）是代替血红蛋白，测定白蛋白的糖基化程度，反映的是测定前2-3周的平均血糖水平，从一定程度上弥补了HbA1c不能反映较短时期内血糖浓度变化的不足。近年来关于糖化白蛋白这一新的血糖监测指标展开了一系列的研究，发现它在某些特殊人群中较HbA1c更具有优势，但目前尚缺少关于GA与糖尿病慢性并发症的大样本人群研究，本研究的开展将为GA纳入糖尿病的诊断或筛查标准提供更多临床与理论依据。
　　方法: 采用回顾性纵向研究方法，纳入的研究人群为在2006年1月至2012年12月间曾在我院行2次或以上眼底摄片的2型糖尿病患者，2次眼底摄片间隔相差5年，5年间每隔3-6个月曾检测GA和HbA1c，分别计算5年间的GA均值和HbA1c均值。共有359例患者纳入研究，分为糖尿病视网膜病变进展组（n=108，包括由正常眼底进展为糖尿病视网膜病变，或由非增殖性糖尿病视网膜病变进展为增殖性糖尿病视网膜病变）和非进展组(n=251)。
　　结果: (1)进展组的糖尿病病程（8.41±5.72 vs.6.46±5.77，P＜0.01）、基线HbA1c（9.13±2.71 vs.8.41±2.32，P＜0.05）、基线FPG（8.71±2.78 vs.7.94±2.63，P＜0.05）、基线2h-PG(15.12±11.20 vs.13.14±4.72,P＜0.05)、基线eGFR(114.81±39.15 vs.103.23±32.18,P＜0.01)、HbA1c均值（8.32±1.69 vs.7.39±1.35，P＜0.01）和GA均值（22.66±5.92 vs.19.83±5.18，P＜0.01）均高于非进展组，基线有糖尿病视网膜病变的患者在进展组的比例高于非进展组。(2)将基线HbA1c、HbA1c均值和GA均值分别按四分位点进行分组，糖尿病视网膜病变的进展率随着上述三项血糖指数的上升而增加(P＜0.05)。(3)Spearman's相关性分析显示，糖尿病病程、基线HbA1c、基线FPG、基线2h-PG、HbA1c均值、GA均值、FPG均值、2h-PG均值、基线有糖尿病视网膜病变和基线eGFR和糖尿病视网膜病变进展相关。Logistic回归显示基线有糖尿病视网膜病变、HbA1c均值、GA均值和eGFR是糖尿病视网膜病变进展的独立预测因素。(4) ROC曲线分析显示HbA1c均值和GA均值来鉴别糖尿病视网膜病变进展的适宜切点分别为7.27％和21.85％。
　　结论: GA对于糖尿病视网膜进展具有较好的预测价值。GA不仅仅是一项血糖监测指标，它是晚期糖基化终末产物(AGEs)的前体，可能作为一种致病蛋白参与了糖尿病视网膜病变的发生发展。

目录

声明

摘要

主要缩略词汇表

绪论

第一部分 糖化白蛋白在创伤伴高血糖患者中的筛查价值

前言

研究对象和方法

研究结果

讨论

小结

第二部分 糖化白蛋白在妊娠期糖尿病中的筛查价值

前言

研究对象和方法

研究结果

讨论

小结

第三部分 糖化白蛋白对糖尿病视网膜病变进展的预测作用

前言

研究对象和方法

研究结果

讨论

小结

全文总结

参考文献

致谢

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