中国2型糖尿病患者口服降糖药的药物基因组学研究

摘要

遗传背景差异在药物治疗反应中发挥重要作用，针对遗传因素所开展的药物基因组学，可以找到影响药物疗效的遗传标记，用于指导个体化治疗。本课题关注于降糖药瑞格列奈及罗格列酮，在中国新诊断2型糖尿病（T2DM）患者中探讨相关基因多态性对这两种药物疗效的影响，并构建疗效预测模型。主要内容及结果如下：PAX4及PSMD6基因是最新发现的东亚人群T2DM易感基因，我们针对其多态性与降糖药疗效的相关性进行研究。选取209例新诊断的T2DM患者将其随机分配到瑞格列奈治疗或罗格列酮组，均治疗并定期随访48周，测量治疗前后糖脂代谢相关指标，比较不同基因型患者的疗效。结果发现，PAX4 rs6467136与罗格列酮疗效相关，GA和AA基因型患者的2小时血糖（2hPG）下降幅度及2hPG达标率均显著高于GG纯合子个体（分别为 P=0.0063，Plog-rank=0.0093）。PSMD6 rs831571与瑞格列奈及罗格列酮疗效相关。罗格列酮治疗组中，该位点与治疗24周后FPG、2hPG及糖化血红蛋白（HbA1c）的下降显著相关（P值分别为0.0368、0.0468和0.0247）。瑞格列奈治疗组中，该位点与治疗24周后 HbA1c的下降显著相关（P=0.0096），TT纯合子下降更明显。因此，本研究发现在中国2型糖尿病患者中PAX4 rs6467136与罗格列酮疗效相关，PSMD6 rs831571与瑞格列奈及罗格列酮疗效相关。其次，我们还研究了参与瑞格列奈和罗格列酮代谢的基因多态性CYP2C8*3、CYP3A4*18（rs28371759）和CYP2C9*3与药物疗效的关联。结果发现，这三个位点与两种药物疗效无关。最后，我们在57个遗传位点中筛选出能够影响瑞格列奈及罗格列酮疗效的位点，分析多位点对药物疗效的联合效应，并构建疗效预测模型。结果罗格列酮和瑞格列奈组分别入选27个和25个影响其疗效的SNP位点用于计算基因评分，采用多元线性回归校正年龄、性别、基线BMI及药物剂量之后发现治疗48周后ΔFPG、Δ2hPG及ΔHbA1c与基因评分显著相关，P值分别为<0.001、0.0004和0.0057（罗格列酮）和<0.001、0.0005和0.0008（瑞格列奈）。因此，本研究发现多个影响中国新诊断2型糖尿病患者口服罗格列酮及瑞格列奈疗效的位点，并探讨了它们对于这两种药物疗效的联合效应，构建了用于预测这两种药物疗效的模型。

目录

缩略词

绪论

第一部分 PAX4及PSMD6基因多态性与瑞格列奈及罗格列酮疗效的关联研究

绪论

对象与方法

结果

讨论

第二部分 参与瑞格列奈及罗格列酮代谢的基因多态性与其疗效的关联研究

绪论

对象与方法

结果

讨论

第三部分 多遗传位点对瑞格列奈及罗格列酮疗效的联合效应分析

绪论

对象与方法

结果

讨论

结论

参考文献

附录

致谢

声明