基因标签在肿瘤放射治疗中的应用

摘要

目的：在精准医疗的时代，寻找与肿瘤预后或治疗手段相关的生物标记物在肿瘤的诊治中至关重要。基因标签作为一种高通量的研究方法，已在多种肿瘤中被用于预测肿瘤预后以及治疗相关的毒副作用。本课题拟研究基因标签在预测肿瘤预后，尤其是预测放射治疗敏感性和放射治疗相关毒性中的应用。
　　方法：1）通过基因表达数据库（GEO），应用训练集筛选出与乳腺癌患者预后相关的长链非编码RNA（lncRNA）基因标签，并在三个独立的测试集中进行验证。2）将31基因组成的放疗敏感性基因标签，分别对来自基因表达数据库（GEO）以及肿瘤基因图谱（TCGA）数据库的脑胶质瘤数据集进行验证。根据患者基因表达水平分为放射治疗敏感组（RS）以及放射治疗抵抗组（RR），并分析该分型是否与患者的生存时间有关。
　　3）2014年6月至9月期间，依据入选标准，共19例T1c-T3a期、病理明确诊断为前列腺癌的患者纳入碳离子治疗前列腺癌临床研究。我们提取患者外周血淋巴细胞 mRNA，进行二代测序，在转录组水平比较治疗前后差异基因表达。研究终点为与碳离子治疗相关的早期和晚期的毒副作用（根据CTCAE4.03评估）。我们将患者分为训练集及测试集两组，通过 Boruta算法，提取与毒副作用发生相关的特征基因，并利用机器学习分类器，建立预测前列腺癌患者碳离子治疗毒性的基因标签。
　　结果：1）我们筛选出四个 lncRNA组成的基因标签，可以用于预测乳腺癌患者的预后。
　　2）在脑胶质瘤中，根据放疗敏感性基因标签，放射治疗敏感组的生存率显著优于放射治疗抵抗组，进一步的基因集富集分析（GSEA）提示，在放疗抵抗表型的患者表达谱中呈现与转移相关的上皮间质转化（EMT）通路富集。
　　3）我们筛选出7个与碳离子放射治疗毒性相关的基因，并利用两种判断性能最优的分类器（支持向量机及随机森林方法）建立了由7个基因组成的基因标签，可用于对患者是否发生毒副作用进行准确预测。
　　结论：基因标签可以作为判断肿瘤患者预后以及预测放射治疗相关预后或毒性的有用工具。

目录

声明

全文缩略语中英文对照

第一部分 基因标签预测肿瘤预后

引言

1.基因标签的建立体系

2.基因标签在肿瘤中的作用

3.基因标签在肿瘤中应用的实例

4.基因标签用于癌症诊治存在的问题

5.展望

第一章LncRNA基因标签与乳腺癌患者预后相关

1. 研究背景

2. 材料与方法

3. 结果

4.讨论

5. 结论

第二章 放疗敏感性基因标签对脑胶质瘤预后有预测作用

1. 研究背景

2. 材料和方法

3. 结果

4. 讨论

5. 结论

第二部分 碳离子治疗前列腺癌的转录组学研究

引言

1.重离子的概念

2. 重离子的物理学特征

3.重离子的生物学特征

4.重离子与低LET射线相比的优势

5.重离子治疗临床应用

第一章 前列腺癌患者接受重离子照射治疗临床研究

1. 研究背景

2.材料与方法

3. 结果

4.讨论

5.结论

第二章 前列腺癌患者接受重离子照射前后转录组变化

1. 研究背景

2. 材料和方法

3. 结果

4. 讨论

5.结论

第三章 预测前列腺癌患者重离子照射急性毒副作用的基因标签

1. 研究背景

2. 材料和方法

3. 结果

4. 讨论

5.结论

参考文献

致谢

攻读博士学位期间发表与撰写的文章

会议交流

获得的奖励