二氢吡啶类药物尼索地平与非洛地平有关物质的研究

摘要

研究目的：尼索地平与非洛地平同属二氢吡啶类药物，是钙通道阻滞剂，在临床上多用于治疗心绞痛、高血压、心律失常、心力衰竭等心血管疾病。二氢吡啶类药物具有光敏性，光照下吡啶环易氧化产生光解物，此类光解物无药效活性，影响了药品的纯度，属于杂质。杂质与用药安全性以及不良反应的发生密不可分，根据ICH（人用药品注册技术规定国际协调会议）指导原则以及中国药典中药品杂质分析指导原则对于杂质的要求，需要我们在不影响药物疗效和不发生于杂质相关的毒副反应前提下，通过系统全面的研究，将杂质控制在安全合理的范围内。国内对于两种药物的杂质研究存在一定的空白，杂质的种类，以及杂质含量的检测方法等都有待于更深入的研究，本课题就是在明确杂质来源，合成纯度较高的光解杂质的基础上，对尼索地平、非洛地平光解物初步作出安全性评价的情况下，建立高效、灵敏、分离度好的检测方法，并对尼索地平与非洛地平的杂质作出含量限度规定。
　　 方法：首先通过光照氧化反应将尼索地平和非洛地平的光解杂质分别合成出来，并加以验证，再在此基础上对光解杂质的急性毒性做初步研究，最后通过对其安全性的评价，结合国内外检测方法的对比，采用高效液相色谱法，结合主成份自身对照法及对照品比较法，对两种药物的杂质含量进行检测，并对此方法进行验证，规定更合理的杂质含量限度。
　　 成果：成功合成尼索地平与非洛地平的光解物，纯度达到要求，急性毒性实验结果初步证实光解物基本无急性毒性反应，但急毒实验不能完全说明毒性情况，又因光解物不符合二氢吡啶类药物的构效关系，根据ICH指导原则和中国药典药品杂质分析指导原则要求，此类物质必须定性及确定结构并需控制在安全合理限度内。运用主成份自身对照法和对照品比较法相结合的方法，检测有关物质含量，结果证实，这种方法比国家现有标准中只用自身对照法，能更科学严谨、更灵敏可靠的检测杂质含量，方便我们对两种药物制定合理的有关物质含量限度。
　　 结论：本课题对尼索地平和非洛地平光解物来源、急性毒性以及检测方法的研究，添补了部分国内对其研究的空白，建立的方法可靠、科学、严谨，与国际水平接轨，为研究其他二氢吡啶类药物，提高国内用药安全标准奠定一定的基础。