紫杉醇母体类似物1-去羟基巴卡亭Ⅵ的结构改造

摘要

紫杉醇以其结构新颖、抗癌机制独特、活性强、作用谱广，成为当今抗癌药物研究的热点。由于紫杉醇来源于珍稀的红豆杉属植物(Taxus)，药源极其有限，无法满足临床用药需要，同时存在水溶性差、耐药性、毒副作用等问题，因此紫杉醇及其类似物的新资源研究倍受关注。以含量较高的紫杉烷二萜成分(Taxoids)为前体半合成紫杉醇及其衍生物是解决资源短缺和改进综合性能的主要途径之一。1-去羟基巴卡亭Ⅵ在美丽红豆杉中含量高，而且保留了紫杉烷二萜的环骨架和必要官能团，所以选用它作为半合成前体或对其进行结构修饰，具有一定的实用价值。本论文在充分领会和吸收前人研究成果的基础上，对1-去羟基巴卡亭Ⅵ衍生物的选择性反应和结构修饰进行了更加深入的研究。 论文共分为四个部分：1.1-去羟基巴卡亭Ⅵ衍生物的选择性酰化反应研究。发现在三种不同的催化剂吡啶、二甲胺基吡啶或三氯化铈作用下，几种1-去羟基巴卡亭Ⅵ衍生物发生选择性乙酰化反应，获得良好产率的8个单酰化产物，通过1HNMR、13CNMR、DEPT、MS以及X-射线单晶衍射法确证了它们的结构。 2.1-去羟基巴卡亭Ⅵ衍生物C4乙酰基的结构修饰。通过对1-去羟基巴卡亭Ⅵ衍生物35的乙酰化、醚保护、酯化等反应，合成新的衍生物47，4,7,9-三去乙酰基-4-(2-甲基-3-羰基)戊酰基-7,9-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ和一种环氧丙烷环的开环产物。 3.1-去羟基巴卡亭Ⅵ衍生物C2苯甲酰基的结构修饰。通过对1-去羟基巴卡亭Ⅵ衍生物35的醚保护、还原、乙酰化、酯化等反应，合成了新的衍生物53，4,9,10-三去乙酰基-4-(3-羰基)丁酰基-2-去苯甲酰基-2-间溴苯甲酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ。 4.四种1-去羟基巴卡亭Ⅵ新衍生物立体结构的研究。用X-射线单晶衍射法研究了晶态下母环上不同取代基对分子立体结构的影响，晶体学数据分析的结果表明C4-C5-C20四元氧环、C4和C2取代基对该类化合物的生物活性有重要影响，它们为紫杉烷类化合物与受体的结合提供合适的空腔。 本文研究了紫杉醇母体衍生物的选择性酰化反应，并对抗癌活性影响最大的两个基团C4位乙酰氧基和C2苯甲酰氧基进行结构修饰，得到了一系列新的衍生物，其中有的衍生物存在潜在的抗癌活性，为开发抗癌活性更高的紫杉烷类新药打下了基础。

目录

文摘

英文文摘

原创性声明及本论文使用授权说明

第一章前言

第二章1-去羟基巴卡亭Ⅵ衍生物的选择性酰化研究

第三章1-去羟基巴卡亭Ⅵ衍生物C4乙酰基的结构修饰

第四章1-去羟基巴卡亭Ⅵ衍生物C2苯甲酰基的结构修饰

第五章化合物39、40、42和44的晶体结构分析

第六章实验部分

第七章研究论文总结

参考文献

作者在攻读硕士学位期间公开发表的论文

致谢

附图