美沙拉嗪控释胶囊处方工艺及质量标准研究

摘要

目的：溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis，UC)是一种发生于结肠粘膜的慢性、炎症性及溃疡性疾病。由于UC病变范围广泛、病情反复发作、治疗效果欠佳，癌变可能性大等特，该病是目前公认的较难治愈的疾病之一。而美沙拉嗪(5-氨基水杨酸)及其衍生物被证明是目前临床最常用的、有效的药物。研制美沙拉嗪控释胶囊，使用方便，，发挥局部治疗作用，更加有效，同时避免了药物在上消化道的释放和吸收，可有效降低不良反应发生率。
　　 方法：以微晶纤维素(MCC)为填充剂，聚维酮(PVP)为粘合剂，采用挤出滚圆法制备载药微丸，通过载药丸成型圆整度及释放度来确定辅料合适用量。通过正交实验设计优化工艺，以挤出速度、滚圆速度、滚圆时间作为3个因素，选择3个不同水平，以微丸圆整度及收率为评价指标，通过方差分析来确定工艺参数。以丙烯酸树脂(EudragitRL100/RS100)为缓释包衣材料，羟丙甲纤维素(HPMCE5)为致孔剂，通过流化床包衣来制备缓释微丸。选择合适的进风温度、雾化压、输液速度、包衣增重、致孔剂用量，以释放度为评价指标进行筛选，确定最佳工艺参数。按照优化的处方及工艺参数制备三批美沙拉嗪控释胶囊，测定收率及释放度，考察工艺的重复性。
　　 采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)的装置，以磷酸盐缓冲液(pH7.5)900ml为释放介质，转速为每分钟100转，在1小时、2小时、4小时、8小时分别测定释放度。
　　 建立HPLC法测定美沙拉嗪缓释胶囊有关物质。色谱条件：ThermoBDSC8柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相：磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.36g和辛烷磺酸钠2.2g，加水溶解至890ml，用磷酸调节PH至2.2)-甲醇-乙腈(890:80:30)；流速1.2mL·min-1；柱温：30℃；检测波长为220m；进样量：20μl。
　　 建立HPLC法测定美沙拉嗪缓释胶囊有关物质，色谱条件同有关物质色谱条件。
　　 通过将本品放置于高温40℃、高湿75％RH、光照条件4500Lux条件下进行影响因素试验，分别于0天、5天、10天取样，从性状、含量、释放度、有关物质等方面进行考察，确定适宜的包装条件。
　　 自制样品及市售样品质量对比研究：分别考察自制样品和市售样品在pH1.2、pH4.0、水、pH6.8及pH7.5释放介质中的释放度，并计算其相似度。
　　 成果：确定美沙拉嗪载药丸最佳工艺参数：MCC占处方比例10％，PVP占处方比例为6％，挤出转速为40r/min，滚圆转速为1000r/min，滚圆时间为4min。工艺制备
　　 方法：处方：美沙拉嗪原料药粉碎，辅料过60目筛后混合，置湿法制粒机中混合后制软材，混合5min，加入适量水制粒，所得软材40r/min挤出后，置滚圆机内以1000r/min滚圆4min，期间撤入淀粉，使其滚圆成小丸。取出微丸50℃经流化床干燥25min。筛分后，选取20-30目的微丸。所得微丸圆整度较好，收率在85％以上。确定包衣工艺：包衣增重12％，尤特奇RL和尤特奇RS比例(65:35)、致孔剂用量60％，以优化工艺制备3批美沙拉嗪控释胶囊，结果重现性良好。
　　 美沙拉嗪控释胶囊HPLC含量测定方法、有关物质方法及释放度方法方法学验证均符合要求，质量标准建立过程是科学合理的。
　　 美沙拉嗪控释胶囊在高温40℃、高湿75％RH、光照4500Lux条件下，性状、含量、有关物质及释放度均无显著性差异，表明美沙拉嗪控释胶囊对热、湿、光均变化稳定。
　　 自制样品和原研制剂在四种不同pH值的释放介质中释放趋势一致，说明自制样品和市售样品在体外具有相关性。
　　 结论：美沙拉嗪控释胶囊具有很好的缓释释药特征，重现性好，解决了药物在上消化道的释放和吸收，发挥局部治疗作用。制定了完善的美沙拉嗪质量标准研究，保证了药品的有效性和安全性，该制剂具有良好的市场前景。