地托咪定和他唑巴坦的合成和工艺研究

摘要

本论文涉及α2肾上腺受体兴奋剂地托咪定和青霉烷砜类β-内酰胺霉抑制剂他唑巴坦的合成。 地托咪定是一种药效独特的镇静止痛临床药物。于1983年开始在欧洲应用。经历一段时间沉寂后，目前已经发展成能提供和甲苯噻嗪有相似临床效应，但没有相关副作用的药物，并且已广泛应用于马等动物临床手术、诊断的麻醉、止痛上，是一种很有发展前景的兽类临床药物 我们在这部分分两条路线讨论了它的合成。路线一中我们以廉价的甘氨酸为起始原料，经乙酰化、酯化，强碱性条件下与甲酸乙酯缩合，然后在盐酸条件下与硫氰酸钾关环，接着通过双氧水氧化脱巯基，得到咪唑甲酸乙酯，再硼氢化钠还原，二氧化锰氧化得到重要中间体4-醛基咪唑。再将其与2,3-二甲基苯基溴化镁作用得到，再氢化还原得到目标物。 路线二我们则是以易得的咪唑为原料，经三碘代、选择性去碘、磺酰胺保护，亲核加成，还原，脱保护得到目标产物。 他唑巴坦是日本大鹏药品公司开发的β-内酰胺霉抑制剂。他唑巴坦钠/哌拉西林钠(1∶8)的复方制剂，是一种具有广谱β-内酰胺霉抑制作用，由于同时具有稳定性好、毒性低等特点，被公认是目前抗菌铺的β-内酰胺霉抑制剂。1992年在法国等欧洲国家上市，1994年在美国上市。 我们从青霉烷酸二苯甲酯-1α-氧化物为原料，首先和2-巯基噻唑缩合开环、1，2，3-三唑银盐取代反应后，高锰酸钾氧化，间甲酚脱保护基四步反应制得他唑巴坦，总收率：55.6％。新合成方法简化了合成路线和产品的纯化，提高了产品收率，且不需要柱层析。化合物经IR、1HNMR、13CNMR等数据确证。

目录

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第一部分：地托咪定的合成工艺研究

第二部分：B-内酰胺霉抑制剂他唑巴坦新合成方法的研究

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