新型胺衍生物及其心血管药理学作用的研究

摘要

该研究的目的为：1）对槟榔碱和先导化合物DMHPPP、MOMPC进行结构优化,以寻找选择性激活ETA而不激活M受体的,以内皮细胞为靶标的新结构类型和新作用机制的血管内皮细胞保护药物;2）对候选化合物进行结构改造,以发现活性更强的化合物;3）结合对新结构化合物的研究,进行构效分析,进一步优化与／或确证结构模式,从而对其作用机制进行研究,为发现作用新靶点奠定基础.该文分二部分;第一部分含哌嗪环或吡啶环类新衍生物及其药理学活性的研究;第二部分含哌嗪环或吡啶环类新型胺衍生物构效关系的分析：该文提出以下论点：1.该研究设计并合成了15类176个新型胺衍生物中的9类42个化合物,经IR、<'1>HNMR、MS和元素分析鉴定为目标化合物.2.药理活性筛选结果表明,15类176个新型胺衍生物中有18个化合物的舒血管活性较强.3.新型胺衍生物B3、F5、G2的舒血管作用具有一定的内皮依赖性,与其先导化合物DMHPPP的作用特点相似.4.新型胺衍生物E2、E3、F2、F3具有强的舒血管作用,它们的作用位点以为平滑肌为主,可降低麻醉正常血压大鼠的平均动脉压,且具有钾通道开放作用,可望成为新结构类型的降压药的先导化合物.5.槟榔碱类似物HH-103可诱发内皮依赖性的舒血管作用,有望成为特异性作用于内皮细胞乙酰胆碱作用靶标的先导化合物.6.以DMHPPP与MOMPC为先导化合物设计合成的胺类化合物,在结构母核相同的情况下,增强其取代基的亲脂性,化合物血管舒张作用可相对增强.7.通过初步的量化计算发现,新型胺类衍生物的作用强弱与“三点”结构模式有一定的联系,但也存在看一些差异,可能还有其它作用位点的存在,需更深入的研究.