F-FDG药物肝脏异常显像成因分析及药物中氨基聚醚K2.2.2的测定方法研究

摘要

PET显像技术用于诊断和研究具有极大的优势，国内设备数量迅速增加。在临床上最常用的PET药物是<'18>F-FDG。目前，<'18>F-FDG主要采用以氨基聚醚K2.2.2为相转移催化剂的亲核反应法合成，由于K2.2.2有毒性，在合成完成后应设法除去。K2.2.2的含量检测是<'18>F-FDG药品质量控制的主要内容之一。 我国药典目前未收<'18>F-FDG，仅有国家食品药品监督局制定的试行国标，规定使用紫外分光光度法检测K2.2.2含量，要求其小于25.0μg/mL。该方法样品用量大(0.5 mL)，且手工操作繁琐，准确度差，在生产过程质量控制中急需一种快速、高效、经济、样品用量少的替代方法。 本研究通过对肝脏异常显像药物的GC/MS和MS/MS分析，发现药物中K2.2.2的过量是导致肝脏异常显像的原因。建议尽快在《正电子类放射性药品质量控制指导原则》中，增加生产过程使用K2.2.2的药物在临床应用前必须检测K2.2.2含量的规定；并采用流动注射紫外分光光度法(FIA-UV)建立了<'18>F-FDG药品中K2.2.2的测定方法，该法样品用量小(20μL)，精密度好，能够满足生产过程质量控制的需要，有望成为质量控制常规检测方法。 本论文由两部分组成，即综述和研究报告。 第一部分：综述 从<'18>F核素性质及生产方法，<'18>F-FDG的作用机理及合成方法，我国PET和药物现状，<'18>F-FDG中氨基聚醚K2.2.2的检测方法和质量标准，流动注射分析的原理及与分光光度法联用等几个方面进行综述。 第二部分：研究报告 一、<'18>F-FDG药物肝脏异常显像成因分析 (一)对异常药物使用GC/MS分析，结合NIST谱库检索，鉴定出药物中含有分子量376的化合物，物质名称为K2.2.2。MS/MS分析，基峰为415.1，其次为377.2。推测药物中K2.2.2与<'18>F结合形成(K222+H)<'18>F和(K222+K)<'18>F，由于K222有毒性，注入人体后进入肝脏代谢，导致异常肝脏显像。第二日PET/CT复查患者，肝脏异常代谢消失。 (二)根据质谱分析结果制备模拟样品，用TLC和HPLC分析。TLC的结果接近理论值，而HPLC的结果受多种因素影响导致差异很大。 (三)建议生产单位使用TLC测定<'18>F-FDG放化纯，在药物放行前常规检测K2.2.2的含量，尽快在《正电子类放射性药品质量控制指导原则》中，增加生产过程使用K2.2.2的药物在临床使用前必须检测K2.2.2含量的规定，约束生产单位的行为，保证临床用药安全。 二、流动注射紫外分光光度法测定<'18>F-FDG药物中氨基聚醚K2.2.2 (一)FIA-UV检测方法的建立 K2-2-2与Pb<'2+>形成配合物时发生电荷跃迁转移，λ<,max>248 nm。使用HPLC仪器建立FIA-UV检测方法，载液pb<'2+>浓度0.20 mM，柠檬酸钠浓度0.030 M，载液流速0.030 mL/min，波长248 nm测定。0-12.5μg/mL标准曲线y=0.004499x+0.00248 r=0.999，12.5-100.0μg/mL标准曲线y=0.005159x+0.003141 r=0.9992。分析速度为每5分钟3个样品。 (二)FIA-UV检测方法的评价 该方法检出限约1μg/mL，RSD=0.3％(n=11，C=25μg/mL)，回收率平均为101.2％，方法日间精密度RSD=3.44％。使用SAX固相萃取柱吸附K<,2>CO<,3>中的CO<,3><'2->后，K<'+>加入量为K2.2.2摩尔质量的1/5(对应K<'+>浓度0.053μmol/mL)时没有干扰。常规制备样品中K<'+>浓度均小于0.053 μmol/mL，故可用于常规测定。用柠檬酸钾代替柠檬酸钠体系测定，K<'+>影响K2.2.2-Pb<'2+>配合物形成速率，但能满足检测药品中K2.2.2含量的要求。AG50W/AG11A8离子交换树脂柱干扰测定，可使用50 mL水活化排除干扰。 (三)<'18>F-FDG药物中氨基聚醚K2.2.2含量测定 随机抽取5个批次的药品测定，药品中K2.2.2的含量均符合试行国标要求。对批次编号2进行回收率试验，平均回收率为101.2％。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一部分 综述

一引言

二18F核素性质及生产方法

三18F-FDG的作用机理及合成方法

118F-FDG的作用机理

218F-FDG的合成方法

四我国PET和药物现状

五18F-FDG中氨基聚醚K2.2.2的检测方法和质量标准

六流动注射分析

七本论文的主要研究内容

第二部分研究报告

一18F-FDG药物肝脏异常显像成因分析

1引言

2材料与方法

3结果与讨论

4结论

二流动注射紫外分光光度法测定18F-FDG药物中氨基聚醚K2.2.2

1引言

2实验材料与方法

3结果与讨论

4结论：

总结

参考文献

致谢

攻读学位期间的研究成果