过表达hTSC1导致的肌萎缩小鼠模型的建立及其分子机制的研究

摘要

许多严重的疾病都伴随着肌萎缩，例如AIDS、癌症和糖尿病。Insulin/IGF信号传导通路对于调节肌肉的生长具有非常重要的作用。最近的研究发现了一个肿瘤抑制蛋白，TSC(TuberousSclerosis)复合物，可以抑制Insulin/IGF信号转导途径。TSC复合物是由TSC1和TSC2两种蛋白组成的。本文通过建立TSC1转基因小鼠，我们在小鼠骨骼肌中特异性地高表达人的TSC1蛋白，并观察到了肌萎缩的表型。进一步分子机理的研究表明，hTSC1在蛋白水平上稳定了内源性的TSC2。细胞内功能性TSC复合物水平的增加，抑制了Insulin/IGF-AKT-mTOR信号转导途径，从而导致了肌肉细胞尺寸减小，呈现出了肌肉萎缩的表型。我们还发现，改变TSC复合物的活性只影响了细胞的生长，而并没有影响糖代谢的功能。我们的研究还证明Insulin/IGF信号有效地调节在细胞内TSC复合物的水平。因此TSC1转基因鼠为我们了解肌肉萎缩的分子机制提供了一个很好的动物模型。

目录

论文摘要

前言

材料与方法

实验结果

MCK-hTSC1转基因老鼠

肌萎缩的表型

内源性TSC2蛋白水平的增加

Insulin调节TSC复合体

营养信号对TSC复合物的调节

Insulin/IGF信号负反馈

糖代谢检测

蛋白降解途径的活性

MCK-ratTSC2奠基者小鼠品系

图表部分

讨论

结论

参考文献

致谢