瑞舒他汀钙在中国健康受试者中的开放、单剂量和多剂量药代动力学研究

摘要

目的:本试验的主要目的是研究在中国健康受试者中使用单剂量和多剂量瑞舒伐他汀钙5 mg、10 mg和20 mg后瑞舒伐他汀的药物代谢动力学基本特征。次要目的是研究在中国健康受试者中使用单剂量和多剂量瑞舒伐他汀钙5 mg、10 mg和20 mg后瑞舒伐他汀的主要代谢产物N-去甲基瑞舒伐他汀和瑞舒伐他汀酯的药代动力学特征,并且评价使用5 mg、10 mg和20 mg瑞舒伐他汀钙在受试者中的安全性和耐受性。
　　 试验设计:本试验为开放的、单剂量和多剂量,从低剂量组到高剂量组的序列药代动力学研究。试验对象被随机分成三个试验组,第一组服用5 mg瑞舒伐他汀钙,第二组服用10 mg瑞舒伐他汀钙,第三组服用20 mg瑞舒伐他汀钙。三个试验组按顺序进入试验,第1组完成试验后,第2组进入试验,最后第3组进入试验。
　　 试验对象:本试验的受试者是生活在中国的中国健康成年受试者,计划共入选36例受试者,每个剂量组12例。
　　 试验药品:规格和生产批号:瑞舒伐他汀钙药片是由申办者提供；瑞舒伐他汀钙片5mg,10mg和20mg的批号分别是F12671,F12672和F12673。
　　 试验过程:本试验每个剂量组周期为15天。受试者依照他/她所在的试验组别在进入临床试验中心(CRC)后的第1天接受单剂量的瑞舒伐他汀钙,然后采集血样分析其血浆中瑞舒伐他汀及其代谢产物N-去甲基瑞舒伐他汀和瑞舒伐他汀酯的药物浓度。在经过72小时的洗脱后(从给药当天第一天到给药后第四天的72小时),受试者依照他/她所在的组别接受7天的(第4,5,6,7,8,9,和10天)连续给药。在连续给药的第四天开始(即第7,8,9天)连续三个早晨在服药前采集血样以分析其稳态的参数。在连续给药的第7天(即第10天)开始采集一系列血样以分析瑞舒伐他汀及其代谢产物N-去甲基瑞舒伐他汀和瑞舒伐他汀酯达稳态后的血药浓度。
　　 参数
　　 药代动力学参数:
　　 瑞舒伐他汀的主要药代动力学参数是峰浓度(Cmax),单剂量的血药浓度-时间曲线下的面积(AUC),稳态峰浓度(Css,max),和瑞舒伐他汀达稳态后的血药浓度-时间曲线下面积(AUCss)。
　　 瑞舒伐他汀的次要药代动力学参数是达到峰浓度的时间(tmax),半衰期(t1/2),平均滞留时间(MRT),表观清除率(CL/F),表观分布容积(Vd/F),稳态谷浓度(Css,min),稳态平均血药浓度(Css,av),达稳态后的达峰时间(tss,max),稳态半衰期(tss,1/2),波动系数(DF),蓄积系数(AR)。
　　 瑞舒伐他汀主要代谢产物(N-去甲基瑞舒伐他汀和瑞舒伐他汀酯)的药代动力学参数是Cmax,AUC,tmax,t1/2,MRT,Css,max,Css,min,Css,av,tss,max,tss,1/2,AUCss,DF,和AR。
　　 安全性:监测不良事件的发生和严重性,临床实验室检查(血液学,临床生物化学,尿液分析)、生命体征、心电图和体格检查结果等指标。
　　 结果:
　　 按照试验方案完成研究的受试者,不是都能够获得可评估的AUC(0-∞)结果,因此用AUC(0-t)作为吸收程度的主要评估参数。
　　 服用5,10,20mg瑞舒伐他汀钙后,主要药代动力学参数见表S1所示。表S1瑞舒伐他汀药代动力学参数的主要参数表S1瑞舒伐他汀药代动力学参数的主要参数
　　 单剂量服用瑞舒伐他汀钙后,其血浆浓度大约在用药后5个小时达到最高浓度。连续服用5、10和20mg的多剂量瑞舒伐他汀钙后的第3天,其血药浓度达到稳态。瑞舒伐他汀的主要代谢产物N-去甲基瑞舒伐他汀和瑞舒伐他汀酯的血药浓度相比各个剂量水平的瑞舒伐他汀血浆浓度的水平要低10～20倍。
　　 单剂量和多剂量服用5、10和20mg的瑞舒伐他汀钙后,Cmax,AUC(0-t),Css,max和AUCss随剂量的增加而增加。但与剂量的增加并非成严格比例关系。每天一次重复给予瑞舒伐他汀钙几乎不引起蓄积。在5、10和20mg的剂量,CL/F随剂量增加而增加。
　　 N-去甲基瑞舒伐他汀和瑞舒伐他汀酯的血药浓度远低于瑞舒伐他汀。随剂量的增加,这两种代谢产物的量也增加,但无法建立剂量比例关系。从有限的数据推测,瑞舒伐他汀的代谢产物不会引起显著的蓄积。
　　 安全性结果:本次试验中受试者没有严重不良事件或因不良事件而退出试验。有7例受试者(19.4％)发生了8例不良事件(AE),其中3例不良事件经研究者判定为与治疗药物相关(分别为血肌酸激酶升高,肌痛和耳鸣)。另外5例不良事件经研究者判定与治疗药物无关。血肌酸激酶增加的受试者的肌酸激酶在第14天大约高于正常值上限10％。该受试者没有症状,而且他的肌酸激酶值在用药后第21天回到正常值。另一受试者肌痛症状持续了一天,他的肌酸激酶水平在每次评估时都处于正常水平,服用瑞舒伐他汀钙片后均没有明显的实验室参数、生命体征、心电图或者体格检查体征的改变。
　　 结论:
　　 1.在瑞舒伐他汀钙5～20 mg的用药范围内,瑞舒伐他汀Cmax,AUC(0-t),Css,max和AUCss随剂量增加而升高。
　　 2.Cmax与AUC(0-t)的增加与剂量的增加并非成严格比例关系。
　　 3.重复给予瑞舒伐他汀几乎不引起蓄积。
　　 4.口服瑞舒伐他汀钙5mg、10mg和20mg具有很好的耐受性。