吸入一氧化氮治疗新生儿低氧性呼吸衰竭的多中心临床研究

摘要

背景
　　低氧性呼吸衰竭(HypoxicRespiratoryFailure,HRF)是新生儿最常见的临床表现,也是导致新生儿,特别是早产儿,机械通气的主要原因。其临床病理生理学特征表现为肺泡腔变小、肺内炎症反应、肺表面活性物质(PulmonarySurfactant,PS)失活、肺间质增生以及肺血管收缩。目前用于HRF的治疗主要包括氧疗、机械通气、PS、血管扩张剂以及体外膜肺。对于重度HRF患儿,在较高的氧浓度、压力及PS使用的情况下,低氧血症仍然不能缓解,可以使用体外膜肺支持治疗。但由于其有创性、操作复杂性及严重的并发症,临床使用受到限制。因而,重度HRF仍是新生儿医生面I临的重要难题。
　　一氧化氮(NitricOxide,NO)是人体许多细胞合成的化合物,具有扩张血管、介导神经传递、抗炎反应以及抑制增生的作用。自上个世纪80年代发现以来,已经被作为强大的选择性肺动脉扩张剂应用于临床。大量的多中心临床研究证实,严重HRF的足月儿和近足月儿接受吸入NO(iNO)治疗能够迅速改善氧合、降低体外膜肺的使用率,而没有严重的不良反应和后遗症。美国食品和药品管理局和欧洲药品管理局分别于1999年和2001年批准iNO作为胎龄大于34周足月儿和近足月儿HRF的常规治疗。
　　NO除了能选择性舒张肺血管改善氧合外,还具有下调促炎因子表达、抑制肺内白细胞集聚和炎症介质释放的抗炎作用以及促进肺发育作用。正常新生儿需要依靠小剂量内源性NO的作用来维持正常的肺发育和气体交换。由于早产儿发育的不成熟以及iNO治疗潜在的副作用,对早产儿的治疗主要集中在改善氧合、降低BPD以及并发症的发生率方面。
　　目前的研究显示,早期、长时间、预防性使用iNO治疗能够降低支气管肺发育不良(BronchopulmonaryDysplasia,BPD)以及重度脑室内出血/脑室周围白质软化的发生率。对经过常规治疗后有BPD风险的患儿,在生后7-14天内接受长时间iNO治疗仍然能够降低BPD的发生,但重度脑室内出血的发生率无明显下降。对于中重度HRF患儿,接受长时间iNO治疗不能降低BPD/死亡以及神经系统并发症的发生率。
　　国内关于iNO治疗的研究多为单中心研究,仅有少数研究人员在研究时设立了对照。到目前为止,还没有关于iNO治疗新生儿HRF的多中心研究。本研究在全国新生儿呼吸危重病协作网基础上,组建iNO治疗新生儿HRF协作组。在符合研究条件的单位中开展前瞻性、多中心、群组对照研究。籍此了解iNO在新生儿中的治疗效果,同时也为将来开展多中心随机对照研究奠定基础。
　　目的
　　研究iNO治疗对足月儿和近足月儿HRF的有效性,对改善氧合、降低病死率和并发症的影响;研究iNO治疗对早产儿HRF的安全性,对改善氧合、降低病死率/BPD的发生率的影响。
　　方法
　　本研究采用前瞻性、多中心、群组对照研究。在新生儿呼吸危重病协作网基础上选择28家具备研究条件的单位组建iNO治疗新生儿HRF协作组,对2007年3月至2008年8月连续18个月符合研究标准的HRF患儿进行研究。本研究分为GA＞34周的足月儿和近足月儿组和GA≤34周的早产儿组。在足月儿和近足月儿组中,研究单位给予符合条件患儿10ppm的iNO治疗,然后根据治疗效果,参考研究方案给予相应治疗,或者不使用NO,直接给予常规治疗。在早产儿组中,研究单位给予符合条件患儿连续7天5ppm的iNO治疗。同时,按照研究方案记录患儿的一般情况、纳入前及纳入后1、12、24、48、72h等时间点的生命体征、血气结果和呼吸机参数以及患儿的预后和疾病负担。指定复旦大学附属儿科医院为研究协调中心,负责管理调查工作和数据质量的监控。所有资料应用统计软件SPSS11.5进行统计分析。
　　结果
　　1.在连续18个月的研究期间内,28家NICU共收治患儿273例,足月儿和近足月儿组192例(NO组103例,对照组89例),早产儿组81例(NO组18例,对照组63例)。
　　2.在足月儿和近足月儿组中,
　　a)在NO组患儿病情偏重的情况下,iNO治疗没有降低患儿的病死率;
　　b)iNO治疗明显改善患儿氧合情况;
　　c)NO组患儿PS、高频振荡机械通气和镇静剂的使用比例明显低于对照组;
　　d)iNO治疗没有增加患儿气漏、颅内出血等并发症的发生;
　　e)iNO治疗没有明显改变患儿的氧疗时间和机械通气时间;
　　f)iNO治疗虽然增加了NICU的住院时间及费用,但总的住院时间及费用与对照组无统计学差异;
　　3.足月儿和近足月儿组分层分析后发现,
　　a)iNO联合PS治疗后,患儿达到有效反应所需要的NO浓度偏低;未使用PS的患儿所需NO浓度偏高;
　　b)RDS患儿和MAS患儿对iNO治疗的反应较好,但当对10ppm治疗效果不好时,改用20ppm的效果仍不好:iNO治疗原发性PPHN患儿和肺炎/败血症患儿无效。
　　c)无窒息患儿对iNO治疗有反应,有窒息的患儿对iNO治疗的反应较差;
　　d)生后24h内接受iNO治疗有效,出生24h后再接受iNO治疗效果差;
　　e)15＜OI≤20的患儿对iNO的治疗反应好于其他病情较重的患儿;
　　4.在早产儿组中,
　　a)iNO治疗没有降低患儿的病死率以及BPD的发生率;
　　b)iNO治疗没有改善患儿的氧合情况;
　　c)iNO治疗也没有增加患儿并发症的发生。
　　d)患儿接受5ppm×7d的iNO治疗没有降低住院时间及费用,相反,NO组患儿的氧疗、机械通气时间、NICU时间及费用、总的时间及费用均偏高。
　　结论
　　iNO治疗
　　1.没有降低足月儿和近足月儿的病死率,也没有降低早产儿的病死率或BPD的发生率;
　　2.没有增加HRF患儿的疾病负担,也没有增加并发症的发生;
　　3.能够短期改善足月儿和近足月儿的氧合,但没有改善早产儿氧合情况;
　　4.早期治疗能够改善RDS、MAS、无窒息以及病情较轻患儿的氧合。