雌激素调控缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)促进上皮性卵巢癌细胞转移的机制研究

摘要

前言近年来，卵巢恶性肿瘤已成为威胁女性健康的一大杀手，卵巢原发恶性肿瘤中，60-90％是上皮性癌，其中浆液性腺癌和透明细胞癌为恶性程度较高、易转移、复发率高、预后差的两种组织学类型。尽管手术技巧的提高可以做到最大程度的肿瘤减灭术。铂类、紫杉醇类以及众多二线化疗药物的临床应用给化学治疗带来多重生机，但是由于卵巢上皮性癌具有高度侵袭性，易发生盆、腹腔播散转移，预后差，患者的5年生存率仍未见显著提高，因此，有关肿瘤的转移、侵袭的机制研究日益引起国内外学者关注。
　　本课题从临床与基础两方面，拟对97例临床资料完整的良性卵巢浆液性腺瘤、交界性卵巢浆液性腺瘤、卵巢浆液性腺癌和卵巢透明细胞癌组织标本进行HIF-1α、OPN及Cath-D蛋白表达进行检测，并分析其在卵巢上皮性癌患者预后中的作用及与肿瘤转移的关系。在体外实验中，采用分子生物学技术，了解雌激素对这些蛋白的调节作用及HIF-1α对OPN及Cath-D蛋白的调控作用，为临床理解雌激素对卵巢癌影响的作用机制，以及卵巢透明细胞癌与卵巢浆液性腺癌的特征与发展，提供理论依据。
　　Ⅰ.临床研究
　　目的:探讨HIF-1α、OPN、Cath-D蛋白表达与卵巢上皮性肿瘤生物学行为及其预后的关系。
　　方法:采用免疫组织化学方法检测卵巢透明细胞癌、卵巢浆液性腺癌、交界性卵巢浆液性囊腺瘤、卵巢浆液性囊腺瘤组织标本HIF-1α、OPN、Cath-D蛋白表达。
　　结果:卵巢透明细胞癌、卵巢浆液性腺癌HIF-1α、OPN、Cath-D蛋白表达较良性及交界性肿瘤增加。这些异常表达均与临床期别、细胞分化、淋巴转移及复发密切相关。
　　结论:HIF-1α、OPN、Cath-D蛋白高表达的卵巢透明细胞癌、卵巢浆液性腺癌恶性程度较高、预后较差。
　　Ⅱ.基础研究
　　第一部分雌激素对卵巢浆液性囊腺癌、卵巢透明细胞癌转移的影响
　　目的:研究雌激素对卵巢浆液性囊腺癌细胞株SKOV3、卵巢透明细胞癌细胞株ES-2侵袭能力影响以及其对肿瘤转移因子OPN、Cath-D蛋白表达的影响。
　　方法:使用Transwell穿膜小室实验评价雌激素对卵巢癌肿瘤细胞侵袭能力的影响;使用蛋白印迹法检测雌激素作用后肿瘤转移因子OPN、Cath-D蛋白表达的改变。
　　结果:17-β雌二醇达可增强SKOV3、ES-2细胞的迁移能力;17-β雌二醇能增加肿瘤转移因子OPN、Cath-D蛋白表达。
　　结论:17-β雌二醇可通过增加肿瘤转移因子OPN、Cath-D蛋白表达增强SKOV3、ES-2细胞的迁移能力。
　　第二部分雌激素通过调控HIF-1α表达对卵巢癌细胞转移的影响
　　目的:研究雌激素对卵巢浆液性腺癌、卵巢透明细胞癌HIF-1α蛋白表达的影响及HIF-1α与肿瘤转移因子OPN、Cath-D蛋白表达的调控关系。
　　方法:使用蛋白印迹法检测雌激素作用后HIF-1α蛋白表达的改变。分别抑制HIF-1α及使HIF-1α过表达后，使用蛋白印迹法检测雌激素作用后肿瘤转移因子OPN、Cath-D蛋白表达的改变。
　　结果:17-β雌二醇能增加HIF-1α蛋白表达;当HIF-1α被抑制时，雌激素促进OPN、Cath-D蛋白表达的作用减弱;当HIF-1α过表达时，雌激素促进OPN、Cath-D蛋白表达的作用增强。
　　结论:雌激素能通过调控HIF-1α表达，并且通过HIF-1α进一步调控肿瘤转移因子OPN、Cath-D蛋白表达影响肿瘤细胞转移。
　　总结：
　　1.HIF-1α、OPN、Cath-D蛋白高表达的卵巢透明细胞癌、卵巢浆液性腺癌恶性程度较高、预后较差。
　　2.雌激素能促进HIF-1α蛋白表达，并且通过HIF-1α进一步调控肿瘤转移因子OPN、Cath-D蛋白表达从而促进肿瘤细胞转移。

目录

摘要

前言

Ⅰ．临床研究

材料与方法

结果

讨论

Ⅱ ．基础研究

第一部分 雌激素对卵巢浆液性囊腺癌、卵巢透明细胞癌转移的影响

(一)雌激素对SKOV3及ES-2细胞转移的影响

(二)雌激素对SKOV3、ES-2细胞OPN、Cath-D表达影响

第二部分 雌激素通过调控HIF-1α表达对卵巢癌细胞转移的影响

(一)雌激素对SKOV3、ES-2细胞HIF-1α蛋白表达的影响

(二)HIF-1α对卵巢癌生长、转移的调控机制

(三)使用HIF-1α抑制剂西罗莫司抑制HIF-1α表达对SKOV3和ES-2细胞OPN、Cath-D蛋白表达的影响

结论与展望

参考文献

综述 缺氧诱导因子-1影响卵巢癌转移的信号调控研究

致谢

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