硫化氢对大鼠心肌梗死后心力衰竭的保护作用及其可能机制探讨

摘要

[目的]心肌梗死后心力衰竭的发病率近十年明显增高,心梗后的缺血刺激,氧化应激等均会导致大量促心肌细胞调亡因子的释放,如氧自由基,TNFα等会引起心肌细胞的坏死及启动心肌细胞的调亡等。近年研究也表明心肌细胞的调亡在心衰发生发展中发挥重大作用,而且心肌细胞的丧失是心衰走向失代偿的根本原因。硫化氢是人们发现的第3个内源性气体信号转导分子,它广泛地参与了神经、心血管、消化等系统的生理功能调节。在心血管系统,具有舒张血管、抑制血管重构、保护心肌等功能,并且与多种心血管疾病如肺动脉高压、高血压等的发病有着密切的联系。但硫化氢对心梗后心衰的保护作用尚无研究,我们实验目的是探索硫化氢是否有抑制心梗后心肌细胞的凋亡作用,从而改善大鼠生存率及延缓心功能恶化作用。
　　[方法]采用结扎大鼠左冠状动脉制备急性心肌梗死(myocardialinfarction,MI)模型,结扎术后心梗的大鼠通常于术后6周时发生心力衰竭(heartfailure,HF)。我们将术后48h存活大鼠随机分为以下6组并给药6周:(1)假手术+vehicle组(theequalvolume.i-p);(2)假手术+NaHS组(56μM·kg-1·day-1.i-p);(3)假手术+PAG组(37.5mg·kg-1·day-1.i-p);(4)模型+vehicle组(theequalvolume.i-p);(5)模型+NaHS组(56μM·kg-1·day-1.i-P);(6)模型+炔丙基甘氨酸(PAG,硫化氢内源性抑制剂)组(37.5mg·kg-1·day-1.i-p)。治疗期间观察大鼠存活率,6周后经右颈总动脉插管观察心功能变化,采用天狼腥红染色法检测梗死区心肌纤维化面积,并检测大鼠血浆H2S浓度,采用RT-PCR及westernblot法观察凋亡相关因子Bcl-2、bax、caspase-3及胱硫醚-γ-裂解酶(cystathione-γ-lyase,CSE)的表达,并在形态学上用TUNEL及电镜进一步观测心肌细胞凋亡情况。
　　[结果]实验证明外源给予NaHS可提高心衰大鼠存活率及改善心功能如降低LVEDP,升高LVSP和士LVdp/dtmax,与模型组相比收缩功能改善;增加血浆中H2S浓度,减轻心肌梗死后心肌纤维化面积。基因及蛋白检测结果显示NaHS可促进Bcl-2的表达、抑制Bax、caspase-3的表达;TUNEL及电镜在形态学上证实NaHS有减轻梗死区心肌细胞凋亡作用。而PAG有降低心衰大鼠存活率及恶化心功能的作用,以及加重梗死区心肌细胞凋亡作用。
　　[结论]硫化氢对心肌梗死后心力衰竭有保护作用,其一部分机制是通过抑制心肌细胞凋亡实现的。