CYP3A*4/5及ABCB1基因多态性与移植肾排斥及CNI相关临床事件关系

摘要

目的：
　　肾移植术后患者对钙调磷酸酶抑制剂(CNI)的药效及不良反应的发生存在个体差异，CYP3A4*18B、CYP3A5*3及ABCB1基因作为编码CNI主要代谢酶及转运酶的基因，其单核苷酸多态性导致编码产物活性不一而影响CNI药代动力学。因此本课题旨在研究CYP3A4*18B、CYP3A5*3及ABCB1基因多态性与肾移植患者急、慢排斥及HLA、MICA抗体关系；研究CYP3A4*18B、cYP3A5*3及ABCB1基因多态性与CNI相关临床不良事件关系；从而为临床个体化用药提供依据。
　　方法：
　　选取1990年～2009年首次肾移植患者208名，测定患者ABCD1基因12、21，26位点及CYP3A4*18B、CYP3A5*3的基因多态性，采用回顾性病例对照研究分析患者基因多态性与急、慢性排斥以及患者体内HLA抗体、MICA抗体的关系；分析基因多态性与患者移植后CNI肾毒性及CNI相关临床事件的关系。
　　结果：
　　1、CYP3A4*18B位点AA型急性细胞性排斥发生率明显高于GG型(54.55％vs21.88％)，差异有统计学意义(P=0.016)；CYP3A5/4基因AA-AA型较GG-GG型急性细胞性发生率高(44.44％vs17.24％)，差异有统计学意义(P=0.046)，ABCB1基因12、21、26位点突变型与野生型急性细胞性排斥发生率未见差异；CYP3A4*18B、CYP3A5*3及ABCBl基因12、21、26位点突变型与野生型之间抗HLA-Ⅰ类抗体及抗HLA-Ⅱ类抗体阳性率差异无统计学意义；CYP3A5*3位点AA型共4例，MICA抗体皆阳性，与AG/GG型比较，有统计学差异(P<0.001)；CYP3A4*18B位点AA型3例，MICA抗体皆阳性，与AG/GG型相较，差异有统计学意义(P<0.001)；ABCBI基因12位点CC型12例，MICA抗体皆阴性，CT/TT型阳性率为29.17％，差异有统计学意义(P=0.006)；ABCB1基因21、26位点野生型与突变型MICA抗体阳性率无明显差异；HLAⅠ类抗体阳性慢性排斥发生率显著高于抗体阴性者(16.67％vs2.82％)，差异有统计学意义(P=0.027)，HLA-Ⅰ类、HLA-Ⅱ类抗体皆阳性者慢性排斥发生率高于阴性者(17.65％vs2.38％)，差异有统计学意义(P=0.035)；MICA抗体阳性者慢性排斥发生率与阴性者差异无统计学意义；CYP3A4*18B、CYP3A5*3及ABCB1基因12、21、26位点突变型与野生型之间慢性排斥发生率无差异；
　　2、CYP3A4*18B、CYP3A5*3及ABCB1基因12、21、26位点突变型与野生型之间CNI肾毒性发生率无差异；
　　3、CYP3A4*18B、CYP3A5*3及ABCB1基因12、21、26位点突变型与野生型之间移植一年内肺部感染发生率未见差异；CYP3A4*18B、CYP3A5*3野生型与突变型的PTDM发生率未见明显差异，而ABCB1基因12位点CC型PTDM发生率明显低于TT型(6.25％vs20.69％)，差异有统计学意义(P=0.043)，ABCB1基因12、21、26位点CC-GG-CC型7例，无一例发生PTDM，TT-TT-TT型PTDM发生率(30.00％)，差异有统计学意义(P=0.041)。
　　结论：
　　本项研究表明CYP3A4*18B位点AA型及CYP3A5/4基因AA-AA型更易发生急性细胞性排斥，ABCB1基因不同表型对急性细胞性排斥发生率未见差异，而CYP3A4/5位点AA型抗MICA抗体阳性率显著高于AG/GG型，ABCB1基因12位点突变型与野生型抗MICA抗体阳性率也有明显差异；移植肾受者CYP3A4*18B、CYP3A5*3及ABCB1基因12、21、26位点突变型与野生型对移植肾CNI中毒发生率无明显影响；研究也发现ABCB1基因12位点突变型较野生型易发生PTDM，而CYP3A4/5不同表型对PTDM发生率无影响，CYP3A5*3及ABCB1基因12、21、26位点突变型与野生型对肾移植患者移植一年内肺部感染发生率无明显影响。以上结果提示CYP3A4/5及ABCB1基因多态性可影响CNI药效学及其不良事件发生，从而为临床CNI的个体化用药提供依据。