新生血管抑制剂2-NE香豆素骨架类似物的合成及生物活性研究

摘要

2-甲氧基雌二醇(2-ME,1)是已分别进入Ⅰ-Ⅲ期临床研究的新生血管抑制剂,对多种实体瘤,尤其是卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌以及多发性骨髓癌具有显著治疗作用。
　　课题组前期工作设计并合成了空间上与2-ME相似的非甾体结构骨架类似物-3-对羟基苯基-4-甲基-6-甲氧基-7-羟基香豆素(2a),体外抑制人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖实验结果显示2a具有显著的新生血管抑制活性(IC50=16.69μmol/L;2-MEIC50=8.59μmol/L)。
　　本研究论文在化合物2a的结构基础上,对其3-位基团进行了结构优化研究,设计并合成了一系列具有香豆素骨架的类似物,包括3-位苯环的对位含其他取代基的化合物(2b-2g),3位为含氮五元、六元环的化合物(5和6),以及为拓展化合物的多样性而设计的一系列3-氨基的烃化和酰化等衍生物。
　　全文共合成7个3-位苯环上含不同取代基的目标化合物,以及20个3-位含氮衍生物。以2-ME为阳性对照,分别测定了部分目标化合物及中间体对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)、人子宫内膜癌细胞(RL95-2)、人卵巢癌细胞(SKOV-3)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、人乳腺癌细胞(T-47D)的抑制活性,其中化合物2a、2e、38、41、45、46,抑制HUVEC生长的IC50小于100μM,化合物38和41的IC50分别为32.30μmol/L和10.91μmol/L。化合物38、41对人卵巢癌细胞(SKOV-3)生长有显著的抑制作用,IC50分别为9.43μmol/L和22.20μmol/L;化合物2a、38、41对人乳腺癌细胞(T-47D)生长有抑制作用,IC50分别为60.63μmol/L、28.64μmol/L和17.25μmol/L。
　　通过初步的构效关系研究,认为化合物41中3-位五元杂环上的不饱和键对生物活性有着明显的影响作用,这一提示为进一步的化合物设计和改造提供了新的思路。