非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂NPEs、CH(OH)-DAPYs及CAPYs类似物的分子设计、合成及构效关系研究

摘要

人类免疫缺陷病毒Ⅰ型(HIV-1)是引起艾滋病(AIDS)的主要病原体。以HIV-1逆转录酶(HIV-1 RT)为靶点的非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)因其高效、低毒和高选择性成为抗艾滋病药物研究领域的热点，其中二芳基醚类化合物和二芳基嘧啶类化合物(DAPYs)更是被业界广泛关注。
　　 第一章综述了二苯甲酮类、二芳基醚类和DAPY类化合物的研究进展，总结了它们的构效关系。基于此，期望对二芳基醚类化合物的环A片段、DAPY类化合物的左翼(Ⅱ翼)和左翼/嘧啶环间的连接基团进行结构改造，从而开发出结构新颖，活性良好的新化合物系列。
　　 第二章基于GW678248/HIV-1 RT复合物晶体结构的分析，结合二苯醚类和二苯甲酮类NNRTIs的构效关系，借助于计算机辅助药物设计(CADD)，设计合成了20个萘苯醚类系列衍生物(NPEs)并测试了它们的抗HIV生物活性。其中，化合物GSX5o表现出最佳的抗HIV病毒活性：EC50(HIV-1ⅢB)=4.60 nM，EC50(HIV-1ⅢB A17)=0.82μM，：EC50(HIV-2)=4.40μM。
　　 第三章利用CADD确定了NPE类系列化合物的定量构效关系，建立了具有较好预测能力的CoMFA和CoMSIA模型。
　　 第四章以DAPY类化合物的构效关系和本课题组在DAPYs领域的已有工作为基础，设计合成了30个新的类似物CH(OH)-DAPYs。其中化合物GSX10i的抗HIV活性最佳：EC50(HIV-1ⅢB)=9.0 nM，EC50(RES056)=6.2μM，EC50(HIV-2)=6.0μM。利用超临界流体色谱(SCF)手性技术，我们将GSX10i的对映异构体成功拆分，得到ee值和纯度均达到99％以上的单一异构体(+)-GSX10i和(-)-GSX10i。然后采用“实验测量ECD谱结合含时密度泛函理论(TDDFT)计算”的方法确定了它们的绝对构型。进一步的抗HIV活性测试表明，(R)-(+)-GSX10i对HIV-1ⅢB的抑制活性(EC50=5.3 nM)是(S)-(-)-GSX10i(EC50=65.3 nM)的12.3倍，而后者对RES056和HIV-2 ROD的抑制活性均强于前者。
　　 受启发于HEPT类化合物TNK-6123和S-DACO类化合物的发现，第五章设计合成了18个环烷基芳基嘧啶类似物(CAPYs)。HIV活性测试发现，CAPYs的活性较DAPYs明显降低。分子对接研究表明，在DAPYs的结构改造中，左翼保持为芳环对保持化合物较好的抗HIV-1活性十分重要。