斑点追踪显像监测隐匿性心功能不全及预测心脏再同步化治疗效果的临床和实验研究

摘要

第一部分斑点追踪显像监测化疗药物隐匿性心脏毒性的临床研究
　　1.1斑点追踪显像诊断化疗药物隐匿性心脏毒性的临床研究
　　目的:利用二维斑点追踪显像(speckle tracking imaging，STI)分析蒽环类药物化疗后患者长期随访过程中左室整体及节段应变值的变化。
　　方法:经病理确诊为大B细胞非何杰金淋巴瘤(NHL)，完成CHOP方案（环磷酰胺，长春新碱，表柔比星，强的松）化疗后20±9个月的患者20例（其中男性13例，平均年龄48.7±15.7岁）及年龄，性别匹配的健康人20例（其中男性14例，平均年龄46.6±13.4岁）作为对照。分别测定左室射血分数(LVEF)，二尖瓣血流E峰速度，A峰速度，E/A，减速时间(DT)，等容舒张时间(IVRT)。利用二维斑点追踪显像分析左室整体及节段的长轴(LS)、圆周(CS)、径向应变(RS)，长轴(TLS-SD)、圆周(TCS-SD)、径向应变达峰时间标准差(TRS-SD)。
　　结果:化疗组与对照组之间LVEF无明显差异。化疗组舒张功能指标DT，IVRT均明显大于对照组(201.5±48.4ms vs172.9±34.4ms，92.8±11.1ms vs80.9±7.4ms，p＜0.05)。与健康对照比较，患者左室整体LS，基底段，中间段及心尖段的LS，左室整体CS，基底段、中间段CS均明显下降（分别为-15.80±1.79％ vs-18.15±1.90％，-15.45±2.99％ vs-18.83±2.67％，-14.82±2.35％ vs-16.78±2.19％，-16.27±1.68％ vs-18.51±3.33％,-17.14±2.17％ vs-19.67±2.42％,-17.65±2.46％vs19.59±2.83％，-17.49±2.62％ vs-19.43±3.07％，p均＜0.05）。而患者左室整体RS及节段RS以及同步性指标TLS-SD，TCS-SD，TRS-SD无明显变化。年龄，高血压，吸烟，蒽环类药物总剂量，化疗均次剂量以及化疗后时间与化疗组患者左室LS，CS，RS均无关。
　　结论:对于蒽环类药物治疗后的患者，即使左室LVEF正常，仍存在舒张功能及收缩功能异常，表现为DT，IVRT延长，左室整体及节段长轴应变及圆周应变下降。二维斑点追踪显像可以有效地评估蒽环类药物化疗后患者隐匿性心脏功能的改变。
　　1.2二维斑点追踪显像联合超敏肌钙蛋白预测化疗药物心脏毒性的临床研究
　　目的:本研究利用二维斑点追踪显像(STI)及超敏肌钙蛋白(hs-cTnT)这两种无创手段来监测蒽环类药物治疗过程中及治疗后即刻患者心功能的变化，并分析两种检测手段之间的相关性，判断药物治疗过程中心脏损伤的变化趋势，同时评估STI联合hs-cTnT预测化疗药物心脏毒性的可行性。
　　方法:入选经病理初次确诊为大B细胞非何杰金淋巴瘤(NHL)的患者75例，其中男性41例，平均年龄53.9±13.8岁。治疗前，第三个疗程结束后第二天，最后一个疗程结束后第二天以及化疗结束后4-6个月采集二维及三维超声心动图数据。测定二尖瓣血流E峰速度，A峰速度，E/A，减速时间(DT)，等容舒张时间(IVRT)。利用实时三维超声心动图(RT3DE)测定左室射血分数(LVEF)。利用二维斑点追踪显像分析左室整体长轴(LS)、圆周(CS)、径向应变(RS)。在化疗前，第3个疗程化疗结束后第二天以及全部疗程结束后第二天采血测定超敏肌钙蛋白。根据Cardiac Review and Evaluation Committee of Transtuzumab-associatedcardiotoxicity(CREC)标准，将治疗后出现心衰症状，LVEF较基线水平下降≥5％，达到＜55％或无症状患者LVEF下降≥10％，达到＜55％定义为药物导致的心脏毒性。
　　结果:在整个化疗过程中及化疗结束后即刻，LVEF无明显变化，且维持在正常水平。但在化疗结束后4-6个月随访期间，14例患者(18.67％)出现药物相关的心脏毒性。所有患者第3疗程结束时，左室整体LS由-18.5±1.7％降至-16.5±1.9％，CS由-20.9±2.9％降至-19.3±3.5％，RS由39.2±6.4％降至35.3±5.2％，而超敏肌钙蛋白值由化疗前的0.0010±0.0020ng/ml升至0.0063±0.0089ng/m1，p均＜0.01。化疗结束时左室LS应变降低率[（化疗后应变值-化疗前应变值）/化疗前应变值]与hs-cTnT升高（化疗后hs-cTnT值-化疗前hs-cTnT值）之间相关性良好（spearman rho值=0.60，p＜0.01），左室CS、RS的降低率与hs-cTnT升高之间相关性一般（spearman rho值分别为=0.31和-0.29，p均＜0.01）。第3周期结束时左室LS下降率[（化疗后应变值-化疗前应变值）/化疗前应变值]＞15.9％（敏感性86％，特异性75％，AUC=0.815，P=0.001）及第3周期结束时超敏肌钙蛋白升高＞0.004ng/ml（化疗后hs-cTnT值-化疗前hs-cTnT值）（敏感性79％，特异性64％，AUC=0.757，P=0.005）是随访中发生心脏毒性的预测因素，而左室LS下降率是心脏毒性发生的独立预测因素(p=0.000)。
　　结论:基于二维斑点追踪显像的应变值联合超敏肌钙蛋白可以有效而准确地评估蒽环类药物化疗过程中的隐匿性心脏毒性。化疗中期心脏应变值及超敏肌钙蛋白的改变可以有效而准确地评估葸环类药物化疗过程中的隐匿性心脏毒性，并有助于早期预测随访期间心脏毒性的发生，左室LS下降率是心脏毒性发生的独立预测因素。
　　第二部分斑点追踪显像评价大鼠阿霉素模型隐匿性心脏毒性的实验研究
　　目的:本研究在阿霉素诱导心脏毒性的Wistar大鼠模型中，利用二维斑点追踪显像分析大鼠注射阿霉素前后应变及应变率变化，同时结合肌钙蛋白Ⅰ及病理检查结果，评估斑点追踪应变判断阿霉素心脏毒性的可靠性。
　　方法:选取三月龄雄性Wistar大鼠37只，平均重量250.4±4.3g。根据阿霉素剂量不同将大鼠分为4组，每组8只;第1组:腹腔注射阿霉素(2.5mg/kg，每周1次共4周，累积剂量10mg/kg);第2组:腹腔注射阿霉素(3mg/kg，每周1次共4周，累积剂量12mg/kg);第3组:腹腔注射阿霉素(3.5mg/kg，每周1次共4周，累积剂量14mg/kg);第4组:腹腔注射阿霉素(4mg/kg，每周1次共4周，累积剂量16mg/kg)。另有5只作为对照组，每周1次腹腔注射0.9％注射用氯化钠1ml，共4周。大鼠在用药前及注射第4次剂量后1周分别进行超声心动图检查，在乳头肌水平左室短轴观利用M型超声心动图计算LVEF(Teicholz方法)，在左室乳头肌水平短轴观计算各节段圆周应变(CS)，圆周应变率(CSr)，径向应变(RS)及径向应变率(RSr)。注射第4次剂量后1周，超声心动图检查完成后抽血测定心肌钙蛋白Ⅰ，并取心脏标本行病理学检查，
　　结果:基线状态下，各组实验动物之间LVEF及应变，应变率指标无明显差异。实验结束时第4组大鼠LVEF由85.5±1.2％降至82.5±1.8％，p=0.006，而在其他各组大鼠中实验前后LVEF均无明显改变。治疗后，第2组，第3组及第4组的径向应变值明显下降，分别由52.1±5.6％降至43.2±5.7％，52.5±5.1％降至38.6±4.8％，52.2±7.3％降至34.6±7.4％，p均＜0.05。第4组的圆周应变由-17.4±2.1％降至-14.1±1.8％，p=0.004。径向应变的下降呈剂量相关，p=0.000。径向应变率和圆周应变率在治疗前后无明显改变。病理检查发现第3组及第4组大鼠的心肌损害程度明显较其他组大鼠严重，p＜0.05。除第1组外，其他组大鼠随着阿霉素剂量的增大，肌钙蛋白Ⅰ水平较对照组明显升高(p＜0.05)。径向应变的下降值与肌钙蛋白Ⅰ及心肌病变之间有明确的相关性，spearman相关系数分别为-0.736及-0.797，p均=0.000。
　　结论:基于二维斑点追踪显像分析的径向应变可以早期监测蒽环类药物所致的心脏损害。同时径向应变的改变与药物所致心脏损害的病理表现和血清肌钙蛋白水平一致，可以反映心肌损害的严重程度。
　　第三部分预测CRT疗效的临床研究
　　目的:本文旨在研究是否可以综合超声心动图、心电图及临床指标来制定一套评分系统，用于预测CRT的疗效。
　　方法:入选在我院安置CRT的患者90例（平均年龄60.8±12.9岁）。患者在术前及每次随访时常规进行12导联心电图，超声心动图检查。测定心电图QRS宽度，根据心电图分为完全性左束支传导阻滞(CLBBB)或非CLBBB。超声心动图测定左室舒张末内径(LVEDD)，左室收缩末内径(LVESD)，左室舒张末容积(LVEDV)，收缩末容积(LVESV)，左室射血分数(LVEF)，心室间机械延迟指数(IVMD)，三尖瓣环收缩期位移(TAPSE)及肺动脉收缩压。将二尖瓣返流及三尖瓣返流进行半定量。通过斑点追踪显像技术计算左室整体长轴(LS)，圆周(CS)及径向应变值(RS)。通过实时三维超声心动图计算经心率标化的16节段达最小容积时间的标准差作为左室不同步指数(SDI)。CRT有效(responder)定义为CRT治疗6个月后，LVESV较术前缩小≥15％，随访结束时未出现临床一级终点。根据单变量逻辑回归分析，多变量逻辑回归分析及Wald值确定纳入评分系统的术前参数，以及该参数在评分系统中的权重。
　　结果:37例患者CRT无效(41.11％)，有效组共53例(58.89％)。CRT术后，全体受试者LVEDV，LVESV分别由术前的230.05±96.10ml减少至199.59±82.53ml，由163.88±78.75ml减少至129.51±67.93ml（p均=0.000），LVEF由31.06±8.66％升至38.52±10.20％(p=0.000)。IVMD由41.21±30.34ms降至25.54±18.02ms(p=0.001)，SDI由23.56±18.30％改善至10.87±11.91％(p=0.000)。二尖瓣及三尖瓣返流得到明显改善，分别由2.46±0.87降至2.05±0.90(p=0.000)，1.40±0.95降至1.16±0.69(p=0.005)，肺动脉收缩压由42.25±16.54mmHg降至35.92±11.67mmHg，(p=0.000)。但无效组患者上述参数术前术后无明显改善。经单变量及多变量逻辑回归分析，将TAPSE≥14.8mm、SDI≥12.62％、LS≤-7.22％及QRSd≥171ms纳入评分系统，这四个参数各占评分系统的1分。总分值≥3分对CRT有效的敏感性为0.792，特异性为0.946，AUC为0.945，95％可信区间:0.902-0.988,p值＜0.001。
　　结论:整合了心电图QRS宽度，二维斑点追踪显像的左室长轴应变值，实时三维超声心动图的SDI值以及TAPSE的评分系统可以更有效、可靠地预测CRT疗效。
　　第四部分三维斑点追踪显像分析左心室收缩功能及同步性的初步研究
　　目的:本研究旨在应用三维斑点追踪显像（3D-STI）定量分析正常人及扩张型心肌病(DCM)合并完全性左束支传导阻滞(CLBBB)患者左心室收缩功能及同步性，并评估心脏再同步化治疗(CRT)的短期疗效。
　　方法:入选因DCM合并CLBBB至我院进行超声心动图检查的患者52例作为病例组，其中24例接受了CRT治疗。同时入选55例作为正常对照。根据左室射血分数(LVEF)将DCM患者分为左室功能轻度下降组，中度下降组及重度下降组。术前及术后1个月进行超声心动图检查。利用三维斑点追踪显像分析左室整体及各节段三维应变(3DS)，长轴(LS)，圆周(CS)及径向应变(RS)，经心率标化的16节段三维应变达峰时间标准差(3DS-SD)，以及经心率标化的16节段容积达峰时间标准差(SDI)。
　　结果:正常对照组左室心尖水平的LS，CS，RS，3DS高于二尖瓣水平应变值。DCM患者左室整体3DS、LS、CS及RS均明显低于正常对照组（分别为-17.12±6.70％vs-38.38±4.28％,-9.46±4.07％ vs-21.09±2.45％,-10.28±5.21％ vs-27.60±4.35％以及32.23±26.94％ vs97.08±16.08％ P均＜0.01），3DS-SD及SDI均较正常组明显增大（分别为11.11±5.14％ vs4.04±1.43％，9.69±4.82％ vs4.23±1.33％，P均＜0.01）。所有受试者左室整体3D、长轴及圆周应变与LVEF之间呈负相关，spearman rho值分别为-0.94，-0.91，-0.93，P均＜0.01，整体径向应变与LVEF之间呈正相关，spearman rho值为0.89，P＜0.01。所有受试者3DS-SD与SDI之间有良好的相关性(ICC=0.85)。左心室收缩功能轻度、中度及重度下降组心电图QRS波时限差异无统计学意义，然而随着LVEF下降，3DS-SD及SDI明显增大（3DS-SD分别为4.56±1.53％，9.87±2.58％和14.55±4.71％，P＜0.01，SDI分别为4.46±1.27％，8.19±2.35％及12.83±4.87％，p＜0.01）。CRT术后左室整体3DS明显升高，由-13.12±2.63％升至-14.06±2.53％(P=0.025)，3DS-SD及SDI分别由12.99±3.92％降至11.53±4.53％，(P=0.015)，10.85±3.74％降至9.50±4.63％(P=0.013)。
　　结论:3D-STI操作简便，综合心脏长轴、径向及环向运动，可以准确地评估左心室整体及局部的收缩功能，并能有效地检测左心室内收缩不同步。

目录

英文缩略语

摘要

前言

参考文献

第一部分 斑点追踪显像监测化疗药物隐匿性心脏毒性的临床研究

1．1 斑点追踪显像诊断化疗药物隐匿性心脏毒性的临床研究

前言

材料及方法

结果

讨论

结论

参考文献

1．2 二维斑点追踪显像联合超敏肌钙蛋白预测化疗药物心脏毒性的临床研究

前言

材料及方法

结果

讨论

结论

参考文献

第二部分 斑点追踪显像评价大鼠阿霉素模型隐匿性心脏毒性的实验研究

前言

材料和方法

结果

讨论

结论

参考文献

第三部分 预测CRT疗效的临床研究

前言

材料与方法

结果

讨论

结论

参考文献

第四部分 三维斑点追踪显像分析左室收缩功能及同步性的初步研究

前言

资料与方法

结果

讨论

结论

参考文献

全文总结

参考文献

综述

附1、研究生期间发表文章

附2、研究生期间会议交流

附3、研究生期间所获奖项

致谢

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